4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸 (C75) 是一种脂肪酸合成酶抑制剂，可抑制线粒体脂肪酸合成途径并损害线粒体功能。,Journal of Biological Chemistry

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4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸 (C75) 是一种脂肪酸合成酶抑制剂，可抑制线粒体脂肪酸合成途径并损害线粒体功能。
Journal of Biological Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2014 Jun 13 , DOI: 10.1074/jbc.m114.550806
Cong Chen ₁ , Xiao Han ₁ , Xuan Zou ₁ , Yuan Li ₁ , Liang Yang ₁ , Ke Cao ₁ , Jie Xu ₁ , Jiangang Long ₁ , Jiankang Liu ₂ , Zhihui Feng ₂

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4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸 (C75) 是一种合成脂肪酸合成酶 (FASN) 抑制剂，在多种癌症模型中具有潜在的治疗作用。人线粒体β-酮酰基-酰基载体蛋白合酶（HsmtKAS）是新发现的线粒体脂肪酸合成途径中的关键酶，可产生硫辛酸（LA）合成的底物。HsmtKAS 与负责结合 C75 的 FASN 共享保守的催化域。在我们的研究中，我们探讨了 C75 对 HsmtKAS 和线粒体功能的可能影响。C75 处理降低了 LA 含量，损害了线粒体功能，增加了活性氧含量，并降低了细胞活力。HsmtKAS 但不是 FASN 敲低具有与 C75 处理相似的效果。此外，LA 补充剂有效抑制 C75 诱导的线粒体功能障碍和氧化应激。HsmtKAS 的过表达显示出对低剂量 C75 添加的细胞保护，而对高剂量 C75 添加没有保护作用。总之，线粒体脂肪酸合成途径在线粒体功能中起着至关重要的作用。除了 FASN，C75 还可能抑制 HsmtKAS，从而减少 LA 的产生，损害线粒体功能，并可能具有毒性作用。LA 补充剂充分改善了 C75 的毒性，表明 C75 和 LA 的组合可能是一种可靠的癌症治疗方法。总之，线粒体脂肪酸合成途径在线粒体功能中起着至关重要的作用。除了 FASN，C75 还可能抑制 HsmtKAS，从而减少 LA 的产生，损害线粒体功能，并可能具有毒性作用。LA 补充剂充分改善了 C75 的毒性，表明 C75 和 LA 的组合可能是一种可靠的癌症治疗方法。总之，线粒体脂肪酸合成途径在线粒体功能中起着至关重要的作用。除了 FASN，C75 还可能抑制 HsmtKAS，从而减少 LA 的产生，损害线粒体功能，并可能具有毒性作用。LA 补充剂充分改善了 C75 的毒性，表明 C75 和 LA 的组合可能是一种可靠的癌症治疗方法。

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4-methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (C75), an inhibitor of fatty-acid synthase, suppresses the mitochondrial fatty acid synthesis pathway and impairs mitochondrial function.

4-Methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (C75) is a synthetic fatty-acid synthase (FASN) inhibitor with potential therapeutic effects in several cancer models. Human mitochondrial beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase (HsmtKAS) is a key enzyme in the newly discovered mitochondrial fatty acid synthesis pathway that can produce the substrate for lipoic acid (LA) synthesis. HsmtKAS shares conserved catalytic domains with FASN, which are responsible for binding to C75. In our study, we explored the possible effect of C75 on HsmtKAS and mitochondrial function. C75 treatment decreased LA content, impaired mitochondrial function, increased reactive oxygen species content, and reduced cell viability. HsmtKAS but not FASN knockdown had an effect that was similar to C75 treatment. In addition, an LA supplement efficiently inhibited C75-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Overexpression of HsmtKAS showed cellular protection against low dose C75 addition, whereas there was no protective effect upon high dose C75 addition. In summary, the mitochondrial fatty acid synthesis pathway has a vital role in mitochondrial function. Besides FASN, C75 might also inhibit HsmtKAS, thereby reducing LA production, impairing mitochondrial function, and potentially having toxic effects. LA supplements sufficiently ameliorated the toxicity of C75, showing that a combination of C75 and LA may be a reliable cancer treatment.

更新日期：2017-01-31

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