The discovery of 1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones (spirohydantoins) as a structural class of pan-inhibitors of the prolyl hydroxylase (PHD) family of enzymes for the treatment of anemia is described. The initial hit class, spirooxindoles, was identified through affinity selection mass spectrometry (AS-MS) and optimized for PHD2 inhibition and optimal PK/PD profile (short-acting PHDi inhibitors). 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones (spirohydantoins) were optimized as an advanced lead class derived from the original spiroindole hit. A new set of general conditions for C–N coupling, developed using a high-throughput experimentation (HTE) technique, enabled a full SAR analysis of the spirohydantoins. This rapid and directed SAR exploration has resulted in the first reported examples of hydantoin derivatives with good PK in preclinical species. Potassium channel off-target activity (hERG) was successfully eliminated through the systematic introduction of acidic functionality to the molecular structure. Undesired upregulation of alanine aminotransferese (ALT) liver enzymes was mitigated and a robust on-/off-target margin was achieved. Spirohydantoins represent a class of highly efficacious, short-acting PHD1–3 inhibitors causing a robust erythropoietin (EPO) upregulation in vivo in multiple preclinical species. This profile deems spirohydantoins as attractive short-acting PHDi inhibitors with the potential for treatment of anemia.

中文翻译：

---

1,3,8-Triazaspiro [4.5] decane-2,4-diones作为有效的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶1–3（HIF PHD1-3）泛抑制剂

描述了发现1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮（螺乙胆苷）作为脯氨酰羟化酶（PHD）家族泛酶抑制剂的结构类别，可用于治疗贫血。通过亲和力选择质谱（AS-MS）鉴定了最初的命中类螺环毒素，并针对PHD2抑制和最佳PK / PD特性（短效PHDi抑制剂）进行了优化。1,3,8-Triazaspiro [4.5] decane-2,4-diones（spirohydantoins）被优化为源自最初的螺吲哚命中的高级铅类。使用高通量实验（HTE）技术开发了一套新的C–N偶联一般条件，可以对螺乙内酰脲进行完整的SAR分析。这种快速而直接的SAR探索已在临床前物种中首次报道了具有良好PK的乙内酰脲衍生物。通过将酸性官能团系统引入分子结构，成功消除了钾通道脱靶活性（hERG）。减轻了丙氨酸氨基转移酶（ALT）肝酶的不期望的上调，并实现了稳定的开/关目标余量。螺乙内酰脲代表一类高效，短效的PHD1-3抑制剂，可在多种临床前物种体内引起强烈的促红细胞生成素（EPO）上调。该概况认为螺乙内酰脲是有吸引力的短效PHDi抑制剂，具有治疗贫血的潜力。通过将酸性官能团系统引入分子结构，成功消除了钾通道脱靶活性（hERG）。减轻了丙氨酸氨基转移酶（ALT）肝酶的不期望的上调，并实现了稳定的开/关目标余量。螺乙内酰脲代表一类高效，短效的PHD1-3抑制剂，可在多种临床前物种体内引起强烈的促红细胞生成素（EPO）上调。该概况认为螺乙内酰脲是有吸引力的短效PHDi抑制剂，具有治疗贫血的潜力。通过将酸性官能团系统引入分子结构，成功消除了钾通道脱靶活性（hERG）。减轻了丙氨酸氨基转移酶（ALT）肝酶的不期望的上调，并实现了稳定的开/关目标余量。螺乙内酰脲代表一类高效，短效的PHD1-3抑制剂，可在多种临床前物种体内引起强烈的促红细胞生成素（EPO）上调。该概况认为螺乙内酰脲是有吸引力的短效PHDi抑制剂，具有治疗贫血的潜力。在多种临床前物种中，短效PHD1-3抑制剂可在体内引起强烈的促红细胞生成素（EPO）上调。该概况认为螺乙内酰脲是有吸引力的短效PHDi抑制剂，具有治疗贫血的潜力。在多种临床前物种中，短效PHD1-3抑制剂可在体内引起强烈的促红细胞生成素（EPO）上调。该概况认为螺乙内酰脲是有吸引力的短效PHDi抑制剂，具有治疗贫血的潜力。