FGFR4的第一种选择性小分子抑制剂，用于通过激活的FGFR4信号通路治疗肝细胞癌。,Cancer Discovery

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FGFR4的第一种选择性小分子抑制剂，用于通过激活的FGFR4信号通路治疗肝细胞癌。
Cancer Discovery ( IF 29.7 ) Pub Date : 2015 Apr , DOI: 10.1158/2159-8290.cd-14-1029
Margit Hagel ₁ , Chandra Miduturu ₁ , Michael Sheets ₁ , Nooreen Rubin ₁ , Weifan Weng ₁ , Nicolas Stransky ₁ , Neil Bifulco ₁ , Joseph L. Kim ₁ , Brian Hodous ₁ , Natasja Brooijmans ₁ , Adam Shutes ₁ , Christopher Winter ₁ , Christoph Lengauer ₁ , Nancy E. Kohl ₁ , Timothy Guzi ₁

Affiliation

通过成纤维细胞生长因子19（FGF19）/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR 4）信号转导的异常信号已显示在小鼠中引起肝细胞癌（HCC），并暗示在人类中起类似作用。我们已经开发了BLU9931（一种有效且不可逆的FGFR4小分子抑制剂），作为靶向疗法来治疗肿瘤具有激活的FGFR4信号通路的HCC患者。与其他FGFR家族成员和所有其他激酶相比，BLU9931对FGFR4具有极好的选择性。BLU9931在携带因扩增而过度表达FGF19的HCC肿瘤异种移植物以及过度表达FGF19 mRNA但缺乏FGF19扩增的肝肿瘤异种移植物中显示出显着的抗肿瘤活性。大约三分之一的HCC患者的肿瘤表达FGF19以及FGFR4及其共受体klotho beta（KLB）可能会对FGFR4抑制剂的治疗产生反应。这些发现是针对部分HCC患者的治疗策略的首次证明。意义：本文记录了BLU9931的发现，BLU9931是一种新型不可逆激酶抑制剂，可特异性靶向FGFR4，同时保留所有其他FGFR旁系同源物，并显示出精巧的kinome选择性。BLU9931在具有完整FGFR4信号通路（包括FGF19，FGFR4和KLB）的肿瘤中有效。BLU9931是第一个用于治疗具有异常FGFR4信号转导的HCC患者的FGFR4选择性分子。这些发现是针对部分HCC患者的治疗策略的首次证明。意义：本文记录了BLU9931的发现，BLU9931是一种新型不可逆激酶抑制剂，可特异性靶向FGFR4，同时保留所有其他FGFR旁系同源物，并显示出精巧的kinome选择性。BLU9931在具有完整FGFR4信号通路（包括FGF19，FGFR4和KLB）的肿瘤中有效。BLU9931是第一个用于治疗具有异常FGFR4信号转导的HCC患者的FGFR4选择性分子。这些发现是针对部分HCC患者的治疗策略的首次证明。意义：本文记录了BLU9931的发现，BLU9931是一种新型不可逆激酶抑制剂，可特异性靶向FGFR4，同时保留所有其他FGFR旁系同源物，并显示出精巧的kinome选择性。BLU9931在具有完整FGFR4信号通路（包括FGF19，FGFR4和KLB）的肿瘤中有效。BLU9931是第一个用于治疗具有异常FGFR4信号转导的HCC患者的FGFR4选择性分子。一种新型的不可逆激酶抑制剂，可特异性靶向FGFR4，同时保留所有其他FGFR旁系同源物，并表现出出色的kinome选择性。BLU9931在具有完整FGFR4信号通路（包括FGF19，FGFR4和KLB）的肿瘤中有效。BLU9931是第一个用于治疗具有异常FGFR4信号转导的HCC患者的FGFR4选择性分子。一种新型的不可逆激酶抑制剂，可特异性靶向FGFR4，同时保留所有其他FGFR旁系同源物，并表现出出色的kinome选择性。BLU9931在具有完整FGFR4信号通路（包括FGF19，FGFR4和KLB）的肿瘤中有效。BLU9931是第一个用于治疗具有异常FGFR4信号转导的HCC患者的FGFR4选择性分子。

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First Selective Small Molecule Inhibitor of FGFR4 for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas with an Activated FGFR4 Signaling Pathway.

Aberrant signaling through the fibroblast growth factor 19 (FGF19)/fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR 4) signaling complex has been shown to cause hepatocellular carcinoma (HCC) in mice and has been implicated to play a similar role in humans. We have developed BLU9931, a potent and irreversible small-molecule inhibitor of FGFR4, as a targeted therapy to treat patients with HCC whose tumors have an activated FGFR4 signaling pathway. BLU9931 is exquisitely selective for FGFR4 versus other FGFR family members and all other kinases. BLU9931 shows remarkable antitumor activity in mice bearing an HCC tumor xenograft that overexpresses FGF19 due to amplification as well as a liver tumor xenograft that overexpresses FGF19 mRNA but lacks FGF19 amplification. Approximately one third of patients with HCC whose tumors express FGF19 together with FGFR4 and its coreceptor klotho beta (KLB) could potentially respond to treatment with an FGFR4 inhibitor. These findings are the first demonstration of a therapeutic strategy that targets a subset of patients with HCC. SIGNIFICANCE: This article documents the discovery of BLU9931, a novel irreversible kinase inhibitor that specifically targets FGFR4 while sparing all other FGFR paralogs and demonstrates exquisite kinome selectivity. BLU9931 is efficacious in tumors with an intact FGFR4 signaling pathway that includes FGF19, FGFR4, and KLB. BLU9931 is the first FGFR4-selective molecule for the treatment of patients with HCC with aberrant FGFR4 signaling.

更新日期：2017-01-31

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