抑制 CD2AP 缺陷足细胞中的 SHIP2 可改善活性氧的产生，但会加重细胞凋亡。,Scientific Reports

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抑制 CD2AP 缺陷足细胞中的 SHIP2 可改善活性氧的产生，但会加重细胞凋亡。
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2017-Sep-06 , DOI: 10.1038/s41598-017-10512-w
Pauliina Saurus ₁ , Tuomas A Tolvanen ₁ , Sonja Lindfors ₁ , Sara Kuusela ₁ , Harry Holthöfer ₂ , Eero Lehtonen _{1,

3} , Sanna Lehtonen ₁

Affiliation

小鼠缺乏 CD2 相关蛋白 (CD2AP) 会增加足细胞凋亡并导致肾小球硬化和肾功能衰竭。我们之前表明，SHIP2 是 PI3K/AKT 信号通路的负调节剂，与 CD2AP 相互作用。在这里，我们发现在培养的 CD2AP 敲除 (CD2AP-/-) 小鼠足细胞中，SHIP2 的表达水平和活性以及活性氧 (ROS) 的产生增加。体内 CD2AP-/- 小鼠肾小球的氧化应激也增加。我们发现已知可增加 ROS 产生和细胞凋亡的嘌呤霉素氨基核苷 (PA) 可增加 SHIP2 活性并降低培养的人足细胞中 CD2AP 的表达。PDK1 和 CDK2 是 AKT 的中枢调节因子，在 CD2AP-/- 或 PA 处理的足细胞中下调。PDK1 和 CDK2 的下调，在两种模型中，CD2AP 过表达都阻止了 ROS 的产生和细胞凋亡。值得注意的是，用小分子抑制剂 AS1949490 抑制 SHIP2 活性改善了 CD2AP-/- 足细胞中 ROS 的产生，但令人惊讶的是，进一步降低了 PDK1 表达并加重了细胞凋亡。在没有 CD2AP 的情况下，在 AS1949490 治疗后，AKT 和 ERK 介导的信号传导减弱并保持减弱。数据表明，抑制 SHIP2 的催化活性有利于减少氧化应激，但会导致足细胞凋亡的有害增加，同时 CD2AP 的表达降低。在没有 CD2AP 的情况下，在 AS1949490 治疗后，AKT 和 ERK 介导的信号传导减弱并保持减弱。数据表明，抑制 SHIP2 的催化活性有利于减少氧化应激，但会导致足细胞凋亡的有害增加，同时 CD2AP 的表达降低。在没有 CD2AP 的情况下，在 AS1949490 治疗后，AKT 和 ERK 介导的信号传导减弱并保持减弱。数据表明，抑制 SHIP2 的催化活性有利于减少氧化应激，但会导致足细胞凋亡的有害增加，同时 CD2AP 的表达降低。

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Inhibition of SHIP2 in CD2AP-deficient podocytes ameliorates reactive oxygen species generation but aggravates apoptosis.

Lack of CD2-associated protein (CD2AP) in mice increases podocyte apoptosis and leads to glomerulosclerosis and renal failure. We showed previously that SHIP2, a negative regulator of the PI3K/AKT signalling pathway, interacts with CD2AP. Here, we found that the expression level and activity of SHIP2 and production of reactive oxygen species (ROS) are increased in cultured CD2AP knockout (CD2AP-/-) mouse podocytes. Oxidative stress was also increased in CD2AP-/- mouse glomeruli in vivo. We found that puromycin aminonucleoside (PA), known to increase ROS production and apoptosis, increases SHIP2 activity and reduces CD2AP expression in cultured human podocytes. PDK1 and CDK2, central regulators of AKT, were downregulated in CD2AP-/- or PA-treated podocytes. Downregulation of PDK1 and CDK2, ROS generation and apoptosis were prevented by CD2AP overexpression in both models. Notably, inhibition of SHIP2 activity with a small molecule inhibitor AS1949490 ameliorated ROS production in CD2AP-/- podocytes, but, surprisingly, further reduced PDK1 expression and aggravated apoptosis. AKT- and ERK-mediated signalling was diminished and remained reduced after AS1949490 treatment in the absence of CD2AP. The data suggest that inhibition of the catalytic activity of SHIP2 is beneficial in reducing oxidative stress, but leads to deleterious increase in apoptosis in podocytes with reduced expression of CD2AP.

更新日期：2017-09-06

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