Paralog特异性决定TRAP1抑制剂的亚细胞分布，作用机制和抗癌活性,Journal of Medicinal Chemistry

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Paralog特异性决定TRAP1抑制剂的亚细胞分布，作用机制和抗癌活性
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-08-30 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00978
Hye-Kyung Park ₁ , Hanbin Jeong ₁ , Eunhwa Ko ₂ , Geumwoo Lee ₂ , Ji-Eun Lee ₁ , Sang Kwang Lee ₂ , An-Jung Lee ₁ , Jin Young Im ₁ , Sung Hu ₁ , Seong Heon Kim ₂ , Ji Hoon Lee ₂ , Changwook Lee ₁ , Soosung Kang _{2,

3} , Byoung Heon Kang ₁

Affiliation

尽管Hsp90抑制剂可以抑制癌细胞中的多种致瘤途径，但其抗癌活性一直令人失望。但是，通过使用线粒体递送载体将Hsp90抑制剂强迫进入线粒体，它们被转化为靶向线粒体Hsp90旁系同源物TRAP1的有效药物。在这里，为了在不使用线粒体递送载体的情况下改善线粒体药物的积累，我们通过减少药物与丰富的细胞质Hsp90的结合来增加细胞质中可自由利用的药物浓度。分析X射线共晶体结构后，将Hsp90抑制剂2（BIIB021）的嘌呤环修饰为吡唑并嘧啶骨架。一种吡唑并嘧啶，12b（DN401）与TRAP1的结合优于与Hsp90的结合，可在体内灭活线粒体TRAP1，并表现出强大的抗癌活性。因此，开发12b的基本原理和可行指南可潜在地用于设计有效的TRAP1抑制剂。

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更新日期：2017-08-30

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