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Binding of the Microbial Cyclic Tetrapeptide Trapoxin A to the Class I Histone Deacetylase HDAC8
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-08-30 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.7b00330
Nicholas J. Porter 1 , David W. Christianson 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-08-30 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.7b00330
Nicholas J. Porter 1 , David W. Christianson 1
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Trapoxin A is a microbial cyclic tetrapeptide that is an essentially irreversible inhibitor of class I histone deacetylases (HDACs). The inhibitory warhead is the α,β-epoxyketone side-chain of (2S,9S)-2-amino-8-oxo-9,10-epoxydecanoic acid (l-Aoe), which mimics the side-chain of the HDAC substrate acetyl-l-lysine. We now report the crystal structure of the HDAC8–trapoxin A complex at 1.24 Å resolution, revealing that the ketone moiety of l-Aoe undergoes nucleophilic attack to form a zinc-bound tetrahedral gem-diolate that mimics the tetrahedral intermediate and its flanking transition states in catalysis. Mass spectrometry, activity measurements, and isothermal titration calorimetry confirm that trapoxin A binds tightly (Kd = 3 ± 1 nM) and does not covalently modify the enzyme, so the epoxide moiety of l-Aoe remains intact. Comparison of the HDAC8–trapoxin A complex with the HDAC6-HC toxin complex provides new insight regarding the inhibitory potency of l-Aoe-containing natural products against class I and class II HDACs.
中文翻译：
微生物环四肽Trapoxin A与I类组蛋白去乙酰化酶HDAC8的结合
Trapoxin A是一种微生物环状四肽，是一种基本不可逆的I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂。抑制性战斗部是（2 S，9 S）-2-氨基-8-氧代-9,10-环氧癸酸（l -Aoe）的α，β-环氧酮侧链，它模仿了HDAC底物乙酰-1-赖氨酸。现在，我们以1.24Å的分辨率报告HDAC8– trapoxin A复合物的晶体结构，揭示了l的酮部分-Aoe经历亲核攻击，形成结合锌的四面体宝石-二醇酸酯，其模仿催化中的四面体中间体及其侧翼过渡态。质谱，活性测量和等温滴定量热法证实了trapoxin A紧密结合（K d = 3±1 nM）并且不共价修饰该酶，因此1- Aoe的环氧部分保持完整。HDAC8–特拉莫辛A复合物与HDAC6-HC毒素复合物的比较提供了关于含I -Aoe天然产物对I类和II类HDAC的抑制效力的新见解。
更新日期：2017-08-30
中文翻译：
微生物环四肽Trapoxin A与I类组蛋白去乙酰化酶HDAC8的结合
Trapoxin A是一种微生物环状四肽，是一种基本不可逆的I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂。抑制性战斗部是（2 S，9 S）-2-氨基-8-氧代-9,10-环氧癸酸（l -Aoe）的α，β-环氧酮侧链，它模仿了HDAC底物乙酰-1-赖氨酸。现在，我们以1.24Å的分辨率报告HDAC8– trapoxin A复合物的晶体结构，揭示了l的酮部分-Aoe经历亲核攻击，形成结合锌的四面体宝石-二醇酸酯，其模仿催化中的四面体中间体及其侧翼过渡态。质谱，活性测量和等温滴定量热法证实了trapoxin A紧密结合（K d = 3±1 nM）并且不共价修饰该酶，因此1- Aoe的环氧部分保持完整。HDAC8–特拉莫辛A复合物与HDAC6-HC毒素复合物的比较提供了关于含I -Aoe天然产物对I类和II类HDAC的抑制效力的新见解。
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