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识别咪唑并吡啶支架以产生有效和选择性的TYK2抑制剂，这些抑制剂在体内银屑病模型中表现出活性
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2017-08-12 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.022
Jun Liang , Anne Van Abbema , Mercedesz Balazs , Kathy Barrett , Leo Berezhkovsky , Wade S. Blair , Christine Chang , Donnie Delarosa , Jason DeVoss , Jim Driscoll , Charles Eigenbrot , Simon Goodacre , Nico Ghilardi , Calum MacLeod , Adam Johnson , Pawan Bir Kohli , Yingjie Lai , Zhonghua Lin , Priscilla Mantik , Kapil Menghrajani , Hieu Nguyen , Ivan Peng , Amy Sambrone , Steven Shia , Jan Smith , Sue Sohn , Vickie Tsui , Mark Ultsch , Karen Williams , Lawren C. Wu , Wenqian Yang , Birong Zhang , Steven Magnuson
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更新日期：2017-08-12
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2017-08-12 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.022
Jun Liang , Anne Van Abbema , Mercedesz Balazs , Kathy Barrett , Leo Berezhkovsky , Wade S. Blair , Christine Chang , Donnie Delarosa , Jason DeVoss , Jim Driscoll , Charles Eigenbrot , Simon Goodacre , Nico Ghilardi , Calum MacLeod , Adam Johnson , Pawan Bir Kohli , Yingjie Lai , Zhonghua Lin , Priscilla Mantik , Kapil Menghrajani , Hieu Nguyen , Ivan Peng , Amy Sambrone , Steven Shia , Jan Smith , Sue Sohn , Vickie Tsui , Mark Ultsch , Karen Williams , Lawren C. Wu , Wenqian Yang , Birong Zhang , Steven Magnuson
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本文我们报道咪唑并吡啶类的有效和选择性抑制剂TYK2的，由原型例举的识别6，通过可旋转的酰胺键连接的化合物的吡啶和芳基环的约束1。进一步的优化导致了化合物30的产生，该化合物有效抑制细胞中的TYK2酶和IL-23途径，表现出对细胞JAK2活性的选择性，并具有良好的药代动力学特性。在小鼠体内，化合物30PK / PD模型以及咪喹莫特诱发的牛皮癣模型中，IL-17产生的剂量依赖性降低。在这种功效模型中，IL-17的降低伴随着耳厚度的降低，表明TYK2抑制作为牛皮癣患者的治疗方法的潜力。
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