成纤维细胞活化蛋白（FAP）是跨膜丝氨酸肽酶，属于脯氨酰肽酶家族。FAP与癌症有关。然而，由于尚未开发出将FAP与其他脯氨酰肽酶（如二肽基肽酶-4（DPP-4））区分开的抑制剂，其具体作用仍然难以捉摸。为了确定用于FAP选择性抑制剂设计的肽基序，我们使用了P（2）-Pro（1）和乙酰基（Ac）-P（2）-Pro（1）二肽底物库，其中P（2）是变化的，底物水解发生在Pro（1）和荧光离去基团之间。使用P（2）-Pro（1）库时，FAP首选在P（2）残基处使用Ile，Pro或Arg；但是，DPP-4对这种文库显示出广泛的反应性，不包括选择性。相比之下，借助Ac-P（2）-Pro（1）库，FAP仅切割了Ac-Gly-Pro，而DPP-4与所有底物的反应性很小。FAP还裂解了甲酰基，苄氧羰基，生物素和肽基Gly-Pro底物，而DPP-4的裂解效果很差，这暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此，我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸，该化合物以23 +/- 3 nm的K（i）抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶，包括DPP-4，DPP-7，DPP-8，DPP-9，脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K（i）值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂，并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此，我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸，该化合物以23 +/- 3 nm的K（i）抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶，包括DPP-4，DPP-7，DPP-8，DPP-9，脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K（i）值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂，并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此，我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸，该化合物以23 +/- 3 nm的K（i）抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶，包括DPP-4，DPP-7，DPP-8，DPP-9，脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K（i）值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂，并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。DPP-8，DPP-9，脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂，并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。DPP-8，DPP-9，脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂，并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。



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