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基于二肽底物特异性的成纤维细胞活化蛋白蛋白酶的选择性抑制。
Journal of Biological Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2006 Mar 17 , DOI: 10.1074/jbc.m511112200 Conrad Yap Edosada , Clifford Quan , Christian Wiesmann , Thuy Tran , Dan Sutherlin , Mark Reynolds , J. Michael Elliott , Helga Raab , Wayne Fairbrother , Beni B. Wolf
Journal of Biological Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2006 Mar 17 , DOI: 10.1074/jbc.m511112200 Conrad Yap Edosada , Clifford Quan , Christian Wiesmann , Thuy Tran , Dan Sutherlin , Mark Reynolds , J. Michael Elliott , Helga Raab , Wayne Fairbrother , Beni B. Wolf
成纤维细胞活化蛋白(FAP)是跨膜丝氨酸肽酶,属于脯氨酰肽酶家族。FAP与癌症有关。然而,由于尚未开发出将FAP与其他脯氨酰肽酶(如二肽基肽酶-4(DPP-4))区分开的抑制剂,其具体作用仍然难以捉摸。为了确定用于FAP选择性抑制剂设计的肽基序,我们使用了P(2)-Pro(1)和乙酰基(Ac)-P(2)-Pro(1)二肽底物库,其中P(2)是变化的,底物水解发生在Pro(1)和荧光离去基团之间。使用P(2)-Pro(1)库时,FAP首选在P(2)残基处使用Ile,Pro或Arg;但是,DPP-4对这种文库显示出广泛的反应性,不包括选择性。相比之下,借助Ac-P(2)-Pro(1)库,FAP仅切割了Ac-Gly-Pro,而DPP-4与所有底物的反应性很小。FAP还裂解了甲酰基,苄氧羰基,生物素和肽基Gly-Pro底物,而DPP-4的裂解效果很差,这暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此,我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸,该化合物以23 +/- 3 nm的K(i)抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶,包括DPP-4,DPP-7,DPP-8,DPP-9,脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K(i)值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂,并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此,我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸,该化合物以23 +/- 3 nm的K(i)抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶,包括DPP-4,DPP-7,DPP-8,DPP-9,脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K(i)值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂,并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。暗示了抑制剂设计的N-酰基-Gly-Pro基序。因此,我们合成并测试了化合物Ac-Gly-脯氨酸硼酸,该化合物以23 +/- 3 nm的K(i)抑制FAP。这比其他脯氨酰肽酶,包括DPP-4,DPP-7,DPP-8,DPP-9,脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶的K(i)值低约9-约5400倍。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂,并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。DPP-8,DPP-9,脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂,并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。DPP-8,DPP-9,脯氨酰寡肽酶和酰肽水解酶。这些结果确定了Ac-Gly-BoroPro为FAP选择性抑制剂,并表明基于N-酰基-Gly-Pro的抑制剂将允许测试FAP作为治疗靶标。
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更新日期:2017-01-31
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