Spectroscopic and rapid kinetic experiments were performed to detail the interaction of human glutathione S-transferases GSTA1-1, GSTM2-2, and GSTP1-1 with 6-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio)hexanol (NBDHEX). This compound is a representative molecule of a new class of 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD) derivatives (non-GSH peptidomimetic compounds) that have been designed both to give strong GST inhibition and to accumulate in tumor cells avoiding the extrusion mechanisms mediated by the multidrug resistance protein pumps. We have recently shown that submicromolar amounts of NBDHEX trigger apoptosis in several human tumor cell lines through the dissociation of the JNK.GSTP1-1 complex (Turella, P., Cerella, C., Filomeni, G., Bullo, A., De Maria, F., Ghibelli, L., Ciriolo, M. R., Cianfriglia, M., Mattei, M., Federici, G., Ricci, G., and Caccuri, A. M. (2005) Cancer Res. 65, 3751-3761). Results reported in the present study indicated that NBDHEX behaves like a suicide inhibitor for GSTs. It bound to the H-site and was conjugated with GSH forming a sigma complex at the C-4 of the benzoxadiazole ring. This complex was tightly stabilized in the active site of GSTP1-1 and GSTM2-2, whereas in GSTA1-1 the release of the 6-mercapto-1-hexanol from the sigma complex was the favored event. Docking studies demonstrated the likely localization of the sigma complex in the GST active sites and provide a structural explanation for its strong stabilization.

中文翻译：

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7-硝基-2,1,3-苯并恶二唑衍生物，谷胱甘肽S-转移酶的新型自杀抑制剂。潜在抗癌药的作用机理。

进行了光谱和快速动力学实验，以详细说明人谷胱甘肽S转移酶GSTA1-1，GSTM2-2和GSTP1-1与6-（7-硝基-2,1,3-苯并恶二唑-4-基硫基）己醇的相互作用（NBDHEX）。该化合物是新型7-硝基-2,1,3-苯并恶二唑（NBD）衍生物（非GSH拟肽化合物）的代表分子，已被设计为具有强大的GST抑制作用并在肿瘤细胞中蓄积以避免多药耐药蛋白泵介导的挤出机制。我们最近显示，亚微摩尔量的NBDHEX通过JNK.GSTP1-1复合物的解离（Turella，P.，Cerella，C.，Filomeni，G.，Bullo，A.，De玛丽亚（Maria），基比利（Ghibelli），西里奥洛（Ciriolo）先生，仙弗里亚（Cianfriglia），马太（Mattei），费德里奇（G. 和Caccuri，AM（2005）Cancer Res。65，3751-3761）。本研究报告的结果表明，NBDHEX的行为类似于GST的自杀抑制剂。它结合到H位，并与GSH缀合，在苯并恶二唑环的C-4处形成σ复合物。该复合物在GSTP1-1和GSTM2-2的活性位点中被稳定稳定，而在GSTA1-1中，6-巯基-1-己醇从sigma复合物中的释放是有利的事件。对接研究证明了sigma复合物可能位于GST活性位点，并为其强大的稳定性提供了结构性解释。它结合到H位，并与GSH缀合，在苯并恶二唑环的C-4处形成σ复合物。该复合物在GSTP1-1和GSTM2-2的活性位点中被稳定稳定，而在GSTA1-1中，6-巯基-1-己醇从sigma复合物中的释放是有利的事件。对接研究证明了sigma复合物可能位于GST活性位点，并为其强大的稳定性提供了结构性解释。它结合到H位，并与GSH缀合，在苯并恶二唑环的C-4处形成σ复合物。该复合物在GSTP1-1和GSTM2-2的活性位点中被稳定稳定，而在GSTA1-1中，6-巯基-1-己醇从sigma复合物中的释放是有利的事件。对接研究证明了sigma复合物可能位于GST活动位点中，并为其强大的稳定性提供了结构性解释。