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Crystal structure, biochemical and cellular activities demonstrate separate functions of MTH1 and MTH2.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2015-Aug-04 , DOI: 10.1038/ncomms8871
Megan Carter 1 , Ann-Sofie Jemth 2 , Anna Hagenkort 2 , Brent D G Page 2 , Robert Gustafsson 1 , Julia J Griese 1 , Helge Gad 2 , Nicholas C K Valerie 2 , Matthieu Desroses 2 , Johan Boström 2 , Ulrika Warpman Berglund 2 , Thomas Helleday 2 , Pål Stenmark 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2015-Aug-04 , DOI: 10.1038/ncomms8871
Megan Carter 1 , Ann-Sofie Jemth 2 , Anna Hagenkort 2 , Brent D G Page 2 , Robert Gustafsson 1 , Julia J Griese 1 , Helge Gad 2 , Nicholas C K Valerie 2 , Matthieu Desroses 2 , Johan Boström 2 , Ulrika Warpman Berglund 2 , Thomas Helleday 2 , Pål Stenmark 1
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Deregulated redox metabolism in cancer leads to oxidative damage to cellular components including deoxyribonucleoside triphosphates (dNTPs). Targeting dNTP pool sanitizing enzymes, such as MTH1, is a highly promising anticancer strategy. The MTH2 protein, known as NUDT15, is described as the second human homologue of bacterial MutT with 8-oxo-dGTPase activity. We present the first NUDT15 crystal structure and demonstrate that NUDT15 prefers other nucleotide substrates over 8-oxo-dGTP. Key structural features are identified that explain different substrate preferences for NUDT15 and MTH1. We find that depletion of NUDT15 has no effect on incorporation of 8-oxo-dGTP into DNA and does not impact cancer cell survival in cell lines tested. NUDT17 and NUDT18 were also profiled and found to have far less activity than MTH1 against oxidized nucleotides. We show that NUDT15 is not a biologically relevant 8-oxo-dGTPase, and that MTH1 is the most prominent sanitizer of the cellular dNTP pool known to date.
中文翻译：
晶体结构、生化和细胞活性证明了 MTH1 和 MTH2 的不同功能。
癌症中氧化还原代谢失调会导致细胞成分氧化损伤，包括脱氧核糖核苷三磷酸 (dNTP)。针对 dNTP 库消毒酶（例如 MTH1）是一种非常有前途的抗癌策略。 MTH2 蛋白被称为 NUDT15，被描述为具有 8-oxo-dGTPase 活性的细菌 MutT 的第二个人类同源物。我们展示了第一个 NUDT15 晶体结构，并证明 NUDT15 比 8-oxo-dGTP 更喜欢其他核苷酸底物。确定了关键结构特征，解释了 NUDT15 和 MTH1 的不同底物偏好。我们发现 NUDT15 的耗尽对 8-oxo-dGTP 掺入 DNA 没有影响，也不会影响测试细胞系中癌细胞的存活。还对 NUDT17 和 NUDT18 进行了分析，发现其对抗氧化核苷酸的活性远低于 MTH1。我们证明 NUDT15 不是生物学相关的 8-oxo-dGTPase，并且 MTH1 是迄今为止已知的细胞 dNTP 库中最重要的消毒剂。
更新日期：2015-08-06
中文翻译：
晶体结构、生化和细胞活性证明了 MTH1 和 MTH2 的不同功能。
癌症中氧化还原代谢失调会导致细胞成分氧化损伤，包括脱氧核糖核苷三磷酸 (dNTP)。针对 dNTP 库消毒酶（例如 MTH1）是一种非常有前途的抗癌策略。 MTH2 蛋白被称为 NUDT15，被描述为具有 8-oxo-dGTPase 活性的细菌 MutT 的第二个人类同源物。我们展示了第一个 NUDT15 晶体结构，并证明 NUDT15 比 8-oxo-dGTP 更喜欢其他核苷酸底物。确定了关键结构特征，解释了 NUDT15 和 MTH1 的不同底物偏好。我们发现 NUDT15 的耗尽对 8-oxo-dGTP 掺入 DNA 没有影响，也不会影响测试细胞系中癌细胞的存活。还对 NUDT17 和 NUDT18 进行了分析，发现其对抗氧化核苷酸的活性远低于 MTH1。我们证明 NUDT15 不是生物学相关的 8-oxo-dGTPase，并且 MTH1 是迄今为止已知的细胞 dNTP 库中最重要的消毒剂。
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