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BCAT1 controls metabolic reprogramming in activated human macrophages and is associated with inflammatory diseases.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2017-07-12 , DOI: 10.1038/ncomms16040 Adonia E Papathanassiu 1 , Jeong-Hun Ko 2 , Martha Imprialou 2 , Marta Bagnati 2 , Prashant K Srivastava 3 , Hong A Vu 1 , Danilo Cucchi 4, 5 , Stephen P McAdoo 6 , Elitsa A Ananieva 7 , Claudio Mauro 4 , Jacques Behmoaras 2
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2017-07-12 , DOI: 10.1038/ncomms16040 Adonia E Papathanassiu 1 , Jeong-Hun Ko 2 , Martha Imprialou 2 , Marta Bagnati 2 , Prashant K Srivastava 3 , Hong A Vu 1 , Danilo Cucchi 4, 5 , Stephen P McAdoo 6 , Elitsa A Ananieva 7 , Claudio Mauro 4 , Jacques Behmoaras 2
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Branched-chain aminotransferases (BCAT) are enzymes that initiate the catabolism of branched-chain amino acids (BCAA), such as leucine, thereby providing macromolecule precursors; however, the function of BCATs in macrophages is unknown. Here we show that BCAT1 is the predominant BCAT isoform in human primary macrophages. We identify ERG240 as a leucine analogue that blocks BCAT1 activity. Selective inhibition of BCAT1 activity results in decreased oxygen consumption and glycolysis. This decrease is associated with reduced IRG1 levels and itaconate synthesis, suggesting involvement of BCAA catabolism through the IRG1/itaconate axis within the tricarboxylic acid cycle in activated macrophages. ERG240 suppresses production of IRG1 and itaconate in mice and contributes to a less proinflammatory transcriptome signature. Oral administration of ERG240 reduces the severity of collagen-induced arthritis in mice and crescentic glomerulonephritis in rats, in part by decreasing macrophage infiltration. These results establish a regulatory role for BCAT1 in macrophage function with therapeutic implications for inflammatory conditions.
中文翻译：
BCAT1 控制激活的人类巨噬细胞中的代谢重编程，并与炎症性疾病相关。
支链氨基转移酶（BCAT）是启动支链氨基酸（BCAA）（例如亮氨酸）分解代谢的酶，从而提供大分子前体；然而，BCAT 在巨噬细胞中的功能尚不清楚。在这里，我们表明 BCAT1 是人类原代巨噬细胞中主要的 BCAT 同工型。我们将 ERG240 鉴定为一种亮氨酸类似物，可阻断 BCAT1 活性。选择性抑制 BCAT1 活性会导致耗氧量和糖酵解减少。这种减少与 IRG1 水平和衣康酸合成减少有关，表明在活化的巨噬细胞中，支链氨基酸通过 IRG1/衣康酸轴参与三羧酸循环的分解代谢。 ERG240 抑制小鼠体内 IRG1 和衣康酸的产生，并有助于减少促炎转录组特征。口服 ERG240 可以减轻小鼠胶原诱导的关节炎和大鼠新月体肾小球肾炎的严重程度，部分是通过减少巨噬细胞浸润来实现的。这些结果确立了 BCAT1 在巨噬细胞功能中的调节作用，对炎症性疾病具有治疗意义。
更新日期：2017-07-13
中文翻译：
BCAT1 控制激活的人类巨噬细胞中的代谢重编程，并与炎症性疾病相关。
支链氨基转移酶（BCAT）是启动支链氨基酸（BCAA）（例如亮氨酸）分解代谢的酶，从而提供大分子前体；然而，BCAT 在巨噬细胞中的功能尚不清楚。在这里，我们表明 BCAT1 是人类原代巨噬细胞中主要的 BCAT 同工型。我们将 ERG240 鉴定为一种亮氨酸类似物，可阻断 BCAT1 活性。选择性抑制 BCAT1 活性会导致耗氧量和糖酵解减少。这种减少与 IRG1 水平和衣康酸合成减少有关，表明在活化的巨噬细胞中，支链氨基酸通过 IRG1/衣康酸轴参与三羧酸循环的分解代谢。 ERG240 抑制小鼠体内 IRG1 和衣康酸的产生，并有助于减少促炎转录组特征。口服 ERG240 可以减轻小鼠胶原诱导的关节炎和大鼠新月体肾小球肾炎的严重程度，部分是通过减少巨噬细胞浸润来实现的。这些结果确立了 BCAT1 在巨噬细胞功能中的调节作用，对炎症性疾病具有治疗意义。
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