Analogues of polyoxin L containing amino acids with saturated fatty acid like side chains were synthesized from the benzyloxycarbonyl-protected alpha-amino fatty acid p-nitrophenyl ester and uracil polyoxin C. Transfer hydrogenolysis using palladium black and formic acid gave diastereomeric, dipeptidyl polyoxin L analogues containing alpha-aminooctanoic acid (3), alpha-aminododecanoic acid (4), or alpha-aminohexadecanoic acid (5) as the amine terminal residue in 40-60% yield. Diastereomers of 3 and 5 were resolved by using high-performance liquid chromatography on a reversed-phase column and designated as 3a, 3b and 5a, 5b. Analogues 3-5 were excellent inhibitors of chitin synthetase from Candida albicans; 4, the best inhibitor, had an ID50 of 0.5 microM. The L,L diastereomers of 3 and 5 were 1-2 orders of magnitude more potent chitin synthetase inhibitors than their D,L homologues. None of the synthetic polyoxin L analogues inhibited transport of trimethionine, but 3a, 4, and 5b caused decreases of 71%, 87%, and 83%, respectively, in the initial rate of uptake of dileucine. Compounds 3-5 were significantly more stable to peptidase degradation than polyoxin L analogues containing naturally occurring alpha-amino acids. Compound 4 inhibited growth of C. albicans in culture at 40-80 micrograms/mL. All other analogues were less potent antifungals. The results suggest that synthetic polyoxins can be designed to have increased affinity for a peptide transport system and to have increased stability against intracellular degradation in C. albicans.

中文翻译：

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含α-氨基酸的多聚毒素L类似物的合成和抗候选特性。

由苄氧羰基保护的α-氨基酸脂肪酸对硝基苯酯和尿嘧啶多恶菌素C合成了含有类似侧链饱和脂肪酸的氨基酸的多恶嗪L的类似物。使用钯黑和甲酸进行氢解转移，得到非对映异构体，二肽基多恶嗪L的类似物。含有α-氨基辛酸（3），α-氨基十二烷酸（4）或α-氨基十六烷酸（5）作为胺末端残基，收率为40-60％。通过在反相柱上使用高效液相色谱拆分3和5的非对映异构体，分别命名为3a，3b和5a，5b。类似物3-5是来自白色念珠菌的几丁质合成酶的优异抑制剂。4，最好的抑制剂，ID50为0.5 microM。L 3和5的L非对映异构体比其D，L同源物强有效的几丁质合成酶抑制剂1-2个数量级。合成的多氧合蛋白L类似物均不能抑制甲硫氨酸的转运，但是3a，4和5b引起的双色氨酸初始吸收率分别降低了71％，87％和83％。化合物3-5对肽酶降解的稳定性比含有天然存在的α-氨基酸的多聚毒素L类似物更稳定。化合物4以40-80微克/ mL抑制白色念珠菌在培养中的生长。所有其他类似物都是效力较弱的抗真菌药。结果表明，合成的多聚毒素可以设计成对肽转运系统具有增加的亲和力，并且对白色念珠菌的细胞内降解具有更高的稳定性。合成的多氧合蛋白L类似物均不能抑制甲硫氨酸的转运，但是3a，4和5b引起的双色氨酸初始吸收率分别降低了71％，87％和83％。化合物3-5对肽酶降解的稳定性比含有天然存在的α-氨基酸的多聚毒素L类似物更稳定。化合物4以40-80微克/ mL抑制白色念珠菌在培养中的生长。所有其他类似物都是效力较弱的抗真菌药。结果表明，合成的多聚毒素可以设计成对肽转运系统具有增加的亲和力，并且对白色念珠菌的细胞内降解具有更高的稳定性。合成的多氧合蛋白L类似物均不能抑制甲硫氨酸的转运，但是3a，4和5b引起的双色氨酸初始吸收率分别降低了71％，87％和83％。化合物3-5对肽酶降解的稳定性比含有天然存在的α-氨基酸的多聚毒素L类似物更稳定。化合物4以40-80微克/ mL抑制白色念珠菌在培养中的生长。所有其他类似物都是效力较弱的抗真菌药。结果表明，合成的多聚毒素可以设计成对肽转运系统具有增加的亲和力，并且对白色念珠菌的细胞内降解具有更高的稳定性。化合物3-5对肽酶降解的稳定性比含有天然存在的α-氨基酸的多聚毒素L类似物更稳定。化合物4以40-80微克/ mL抑制白色念珠菌在培养中的生长。所有其他类似物都是效力较弱的抗真菌药。结果表明，合成的多聚毒素可以设计成对肽转运系统具有增加的亲和力，并且对白色念珠菌的细胞内降解具有更高的稳定性。化合物3-5对肽酶降解的稳定性比含有天然存在的α-氨基酸的多聚毒素L类似物更稳定。化合物4以40-80微克/ mL抑制白色念珠菌在培养中的生长。所有其他类似物都是效力较弱的抗真菌药。结果表明，合成的多聚毒素可以设计成对肽转运系统具有增加的亲和力，并且对白色念珠菌的细胞内降解具有更高的稳定性。