表达转录因子T-bet的调节性T细胞的稳定性和功能,Nature

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表达转录因子T-bet的调节性T细胞的稳定性和功能
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2017-06-07 , DOI: 10.1038/nature22360
Andrew G Levine ₁ , Alejandra Mendoza ₁ , Saskia Hemmers ₁ , Bruno Moltedo ₁ , Rachel E Niec ₁ , Michail Schizas ₁ , Beatrice E Hoyos ₁ , Ekaterina V Putintseva _{2,

3} , Ashutosh Chaudhry ₁ , Stanislav Dikiy ₁ , Sho Fujisawa ₄ , Dmitriy M Chudakov _{2,

3,

5} , Piper M Treuting ₆ , Alexander Y Rudensky ₁

Affiliation

通过将初始 CD4 T 细胞分化为功能不同的效应 T 细胞亚群（T 辅助 1 (TH1)、TH2 和 TH17），由关键转录因子 T-bet 的表达定义，适应性免疫反应针对不同类型的病原体进行定制， GATA3 和 RORγt，分别。调节性 T（Treg）细胞包含由 X 连锁转录因子 Foxp3 指定的独特抗炎谱系（参考文献 2、3）。矛盾的是，一些活化的 Treg 细胞表达上述效应 CD4 T 细胞转录因子，这被认为可以为 Treg 细胞提供增强的抑制能力。这些因子在 Treg 细胞中的表达（如在效应 T 细胞中）是否表明功能离散和稳定分化状态的异质性，或者相反可能很容易逆转，尚不清楚。在这里，我们证明在稳定状态和感染后诱导的小鼠 Treg 细胞中 TH1 相关转录因子 T-bet 的表达即使在不允许的条件下也会逐渐变得高度稳定。表达 T-bet 的 Treg 细胞功能丧失或消除——但 Treg 细胞中 T-bet 表达不消失——导致严重的 TH1 自身免疫。相反，在 T-bet-Treg 细胞耗尽后，剩余的 T-bet+ 细胞特异性抑制 TH1 和 CD8 T 细胞活化，这与它们与 T-bet+ 效应 T 细胞的共定位一致。这些结果表明 T-bet+ Treg 细胞具有重要的免疫抑制功能，并表明 Treg 细胞功能异质性是免疫耐受的关键特征。在稳态和感染后诱导，即使在不允许的条件下也逐渐变得高度稳定。表达 T-bet 的 Treg 细胞功能丧失或消除——但 Treg 细胞中 T-bet 表达不消失——导致严重的 TH1 自身免疫。相反，在 T-bet-Treg 细胞耗尽后，剩余的 T-bet+ 细胞特异性抑制 TH1 和 CD8 T 细胞活化，这与它们与 T-bet+ 效应 T 细胞的共定位一致。这些结果表明 T-bet+ Treg 细胞具有重要的免疫抑制功能，并表明 Treg 细胞功能异质性是免疫耐受的关键特征。在稳态和感染后诱导，即使在不允许的条件下也逐渐变得高度稳定。表达 T-bet 的 Treg 细胞功能丧失或消除——但 Treg 细胞中 T-bet 表达不消失——导致严重的 TH1 自身免疫。相反，在 T-bet-Treg 细胞耗尽后，剩余的 T-bet+ 细胞特异性抑制 TH1 和 CD8 T 细胞活化，这与它们与 T-bet+ 效应 T 细胞的共定位一致。这些结果表明 T-bet+ Treg 细胞具有重要的免疫抑制功能，并表明 Treg 细胞功能异质性是免疫耐受的关键特征。表达 T-bet 的 Treg 细胞功能丧失或消除——但 Treg 细胞中 T-bet 表达不消失——导致严重的 TH1 自身免疫。相反，在 T-bet-Treg 细胞耗尽后，剩余的 T-bet+ 细胞特异性抑制 TH1 和 CD8 T 细胞活化，这与它们与 T-bet+ 效应 T 细胞的共定位一致。这些结果表明 T-bet+ Treg 细胞具有重要的免疫抑制功能，并表明 Treg 细胞功能异质性是免疫耐受的关键特征。表达 T-bet 的 Treg 细胞功能丧失或消除——但 Treg 细胞中 T-bet 表达不消失——导致严重的 TH1 自身免疫。相反，在 T-bet-Treg 细胞耗尽后，剩余的 T-bet+ 细胞特异性抑制 TH1 和 CD8 T 细胞活化，这与它们与 T-bet+ 效应 T 细胞的共定位一致。这些结果表明 T-bet+ Treg 细胞具有重要的免疫抑制功能，并表明 Treg 细胞功能异质性是免疫耐受的关键特征。

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Stability and function of regulatory T cells expressing the transcription factor T-bet

Adaptive immune responses are tailored to different types of pathogens through differentiation of naive CD4 T cells into functionally distinct subsets of effector T cells (T helper 1 (TH1), TH2, and TH17) defined by expression of the key transcription factors T-bet, GATA3, and RORγt, respectively. Regulatory T (Treg) cells comprise a distinct anti-inflammatory lineage specified by the X-linked transcription factor Foxp3 (refs 2, 3). Paradoxically, some activated Treg cells express the aforementioned effector CD4 T cell transcription factors, which have been suggested to provide Treg cells with enhanced suppressive capacity. Whether expression of these factors in Treg cells—as in effector T cells—is indicative of heterogeneity of functionally discrete and stable differentiation states, or conversely may be readily reversible, is unknown. Here we demonstrate that expression of the TH1-associated transcription factor T-bet in mouse Treg cells, induced at steady state and following infection, gradually becomes highly stable even under non-permissive conditions. Loss of function or elimination of T-bet-expressing Treg cells—but not of T-bet expression in Treg cells—resulted in severe TH1 autoimmunity. Conversely, following depletion of T-bet− Treg cells, the remaining T-bet+ cells specifically inhibited TH1 and CD8 T cell activation consistent with their co-localization with T-bet+ effector T cells. These results suggest that T-bet+ Treg cells have an essential immunosuppressive function and indicate that Treg cell functional heterogeneity is a critical feature of immunological tolerance.

更新日期：2017-06-07

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