A novel series of (3-pyridylmethyl)benzoquinone derivatives was molecular designed and synthesized for the dual purpose of inhibiting thromboxane A2 and leukotriene biosynthesis enzymes and scavenging active oxygen species (AOS). They were evaluated for inhibition of TXA2 synthase, inhibition of 5-lipoxygenase, and for their scavenging activity of AOS using the thiobarbituric acid method. 2,3,5-Trimethyl-6-(3-pyridylmethyl)-1,4-benzoquinone (24, CV-6504) was the most promising derivative since it showed efficient AOS scavenging activity (inhibition of lipid peroxidation in rat brain homogenates: IC50 = 1.8 x 10(-6) M) as well as potent, specific, and well-balanced inhibitory effects on both enzymes (inhibitory effect on TXA2 synthase in human blood, IC50 = 3.3 x 10(-7) M; inhibitory effect on 5-lipoxygenase in human blood, IC50 = 3.6 x 10(-7) M). In adriamycin-induced proteinuria in a rat model, compound 24 at 10 mg/kg per day (po) suppressed proteinuria by more than 50%. The proteinuria, however, could not be reduced by single administration of an inhibitor specific for thromboxane A2 synthase [(E)-7-phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acid (2, CV-4151)] or for 5-lipoxygenase [2-(12-hydroxy-5,10-dodecadiynyl)-3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinone (1, AA-861)]. The proteinuria was also not reduced by administration of an AOS scavenger, 2-O-octadecylascorbic acid (4, CV-3611). Triple function compounds such as compound 24 that specifically inhibit both enzymes as well as scavenge AOS possess a variety of pharmacologically beneficial effects.

中文翻译：

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血栓烷A2合酶和5-脂氧合酶的双重抑制剂，具有清除活性氧的活性。一系列新的（3-吡啶基甲基）苯醌衍生物的合成。

为了抑制血栓烷A2和白三烯生物合成酶和清除活性氧（AOS）的双重目的，设计并合成了一系列新型的（3-吡啶基甲基）苯醌衍生物。使用硫代巴比妥酸法评价了它们对TXA2合酶的抑制，5-脂氧合酶的抑制以及它们对AOS的清除活性。2,3,5-三甲基-6-（3-吡啶基甲基）-1,4-苯醌（24，CV-6504）是最有希望的衍生物，因为它显示出有效的AOS清除活性（抑制大鼠脑匀浆中的脂质过氧化作用： IC50 = 1.8 x 10（-6）M）以及对这两种酶的有效，特异性和均衡的抑制作用（对人血中TXA2合酶的抑制作用，IC50 = 3.3 x 10（-7）M；抑制作用对人血中的5-脂氧合酶的抑制作用，IC50 = 3.6 x 10（-7）M）。在大鼠模型中由阿霉素引起的蛋白尿中，每天10 mg / kg（po）的化合物24抑制蛋白尿的作用超过50％。然而，不能通过单独施用对血栓烷A2合酶[（E）-7-苯基-7-（3-吡啶基）-6-庚酸（2，CV-4151）]特异性的抑制剂来降低蛋白尿5-脂氧合酶[2-（12-羟基-5,10-十二二炔基）-3,5,6-三甲基-1,4-苯醌（1，AA-861）]。通过施用AOS清除剂2-O-十八烷基抗坏血酸（4，CV-3611）也不能降低蛋白尿。特异性抑制两种酶以及清除AOS的三功能化合物（例如化合物24）具有多种药理有益作用。不能单独施用对血栓烷A2合酶[（E）-7-苯基-7-（3-吡啶基）-6-庚酸（2，CV-4151）]或对5-脂氧合酶[ 2-（12-羟基-5,10-十二二炔基）-3,5,6-三甲基-1,4-苯醌（1，AA-861）]。通过施用AOS清除剂2-O-十八烷基抗坏血酸（4，CV-3611）也不能降低蛋白尿。特异性抑制两种酶以及清除AOS的三功能化合物（例如化合物24）具有多种药理有益作用。不能单独施用对血栓烷A2合酶[（E）-7-苯基-7-（3-吡啶基）-6-庚酸（2，CV-4151）]或对5-脂氧合酶[ 2-（12-羟基-5,10-十二二炔基）-3,5,6-三甲基-1,4-苯醌（1，AA-861）]。通过施用AOS清除剂2-O-十八烷基抗坏血酸（4，CV-3611）也不能降低蛋白尿。特异性抑制两种酶以及清除AOS的三功能化合物（例如化合物24）具有多种药理有益作用。通过施用AOS清除剂2-O-十八烷基抗坏血酸（4，CV-3611）也不能降低蛋白尿。特异性抑制两种酶以及清除AOS的三功能化合物（例如化合物24）具有多种药理有益作用。通过施用AOS清除剂2-O-十八烷基抗坏血酸（4，CV-3611）也不能降低蛋白尿。特异性抑制两种酶以及清除AOS的三功能化合物（例如化合物24）具有多种药理有益作用。