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不可逆的DNA聚合酶抑制剂和DNA破坏剂对HeLa细胞的协同作用
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-05-01 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.7b00259
Rakesh Paul 1 , Samya Banerjee 1 , Marc M. Greenberg 1
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DNA修复对于维持基因组完整性至关重要,但阻碍了靶向核酸的细胞毒剂的作用。因此,修复酶是调节细胞功能和抗癌疗法的分子的潜在靶标。DNA聚合酶β(Polβ)是有吸引力的靶标,因为它在碱基切除修复(BER)中起着关键作用,BER是修复许多DNA破坏剂的主要途径。我们之前曾鉴定出一种不可逆的Polβ抑制剂,其设计基于使Polβ及其备用BER酶DNA聚合酶λ(Polλ)失活的DNA损伤。以该分子为出发点,我们表征了不可逆的Polβ(IC 50 = 0.4μM)和Polλ(IC 50 50)抑制剂(13= 0.25μM),来自130个成员的候选库,对Polβ的效力提高了约50倍。Pro- 13(5μM)对人宫颈癌细胞(HeLa)仅有轻微的细胞毒性,但会增强甲磺酸甲酯(MMS)的细胞毒性。当存在pro- 13时,从用MMS处理的HeLa细胞中分离的DNA含有约3倍的无碱基位点,这与抑制DNA修复一致。MMS去除后,前抑制剂pro- 13继续在DNA损伤的细胞中诱导细胞毒性。在最初使细胞经受20%细胞存活和繁殖的条件后,与pro- 13孵育8小时后,HeLa细胞的细胞毒性增加了约100倍。促红细胞生成素对MMS细胞毒性的增强作用13大于任何先前报道的BER酶修复抑制剂。



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更新日期:2017-05-01
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