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苯并异喹啉二酮作为BRPF2和TAF1 / TAF1L溴结构域的有效抑制剂和选择性抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-05-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00306
Léa Bouché 1 , Clara D Christ 1 , Stephan Siegel 1 , Amaury E Fernández-Montalván 1 , Simon J Holton 1 , Oleg Fedorov 2, 3 , Antonius Ter Laak 1 , Tatsuo Sugawara 1 , Detlef Stöckigt 1 , Cynthia Tallant 2, 3 , James Bennett 2, 3 , Octovia Monteiro 2, 3 , Laura Díaz-Sáez 2, 3 , Paulina Siejka 2, 3 , Julia Meier 2 , Vera Pütter 1 , Jörg Weiske 1 , Susanne Müller 2, 3 , Kilian V M Huber 2, 3 , Ingo V Hartung 1 , Bernard Haendler 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-05-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00306
Léa Bouché 1 , Clara D Christ 1 , Stephan Siegel 1 , Amaury E Fernández-Montalván 1 , Simon J Holton 1 , Oleg Fedorov 2, 3 , Antonius Ter Laak 1 , Tatsuo Sugawara 1 , Detlef Stöckigt 1 , Cynthia Tallant 2, 3 , James Bennett 2, 3 , Octovia Monteiro 2, 3 , Laura Díaz-Sáez 2, 3 , Paulina Siejka 2, 3 , Julia Meier 2 , Vera Pütter 1 , Jörg Weiske 1 , Susanne Müller 2, 3 , Kilian V M Huber 2, 3 , Ingo V Hartung 1 , Bernard Haendler 1
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溴结构域（BD）是存在于许多与染色质相关的蛋白质中的赖氨酸乙酰化标记的阅读器。在这里，我们描述了溴结构域和PHD手指（BRPF）家族成员BRPF2和TATA盒结合蛋白相关因子TAF1和TAF1L的双重抑制剂。这些蛋白质存在于大型染色质复合物中，并在转录调控中起重要作用。通过高通量筛选鉴定了取代的苯并异喹啉二酮系列，并且随后的结构-活性关系优化允许生成具有对BRPF1和BRPF3 BDs的强选择性的低纳摩尔BRPF2 BD抑制剂。另外，对于大多数衍生物，对TAF1 / TAF1L BD2的抑制作用也很强。该系列中最好的化合物是BAY-299，它是一种非常有效的双重抑制剂，对BRPF2 BD的IC50为67 nM，TAF1 BD2为8 nM，TAF1L BD2为106 nM。重要的是，没有测量BRD4 BDs的活性。此外，使用BRPF2-或TAF1-组蛋白H3.3或H4相互作用测定可证明细胞活性。
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更新日期：2017-05-01
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