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周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂：结构-活性关系以及 6-取代 2-芳氨基嘌呤的 CDK-2 选择性的见解。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-02-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01254
Christopher R Coxon 1 , Elizabeth Anscombe 2 , Suzannah J Harnor 1 , Mathew P Martin 3 , Benoit Carbain 1 , Bernard T Golding 1 , Ian R Hardcastle 1 , Lisa K Harlow 1 , Svitlana Korolchuk 3 , Christopher J Matheson 1 , David R Newell 3 , Martin E M Noble 2 , Mangaleswaran Sivaprakasam 1 , Susan J Tudhope 3 , David M Turner 1 , Lan Z Wang 3 , Stephen R Wedge 3 , Christopher Wong 1 , Roger J Griffin 1 , Jane A Endicott 2 , Céline Cano 1
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已经合成了在 C-2 处被 4'-氨磺酰基苯胺基取代以及在 C-6 处被多种基团取代的嘌呤和相关杂环，目的是实现与 CDK2 相对于 CDK1 的选择性结合。鉴定出有利于 CDK2 ATP 结合位点竞争性抑制的 6-取代基，与 CDK1 相比，其对 CDK2 的抑制通常高 10-80 倍。最令人印象深刻的是 4-((6-([1,1'-联苯]-3-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯磺酰胺 (73)，它对 CDK2 表现出高效能 (IC50 0.044 μM)，但对 CDK1 的活性降低约 2000 倍（IC50 86 μM）。因此，该化合物是研究细胞周期调节的有用工具。抑制剂-激酶复合物的晶体结构表明，该抑制剂可稳定富含甘氨酸的环构象，从而形成 ATP 核糖结合袋，这在 CDK2 中是首选的，但在 CDK1 中尚未观察到。活性位点的这一方面可用于设计区分 CDK1 和 CDK2 的抑制剂。
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