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Discovery of an Inhibitor of the Proteasome Subunit Rpn11
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-02-13 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01379 Christian Perez 1 , Jing Li , Francesco Parlati , Matthieu Rouffet 1 , Yuyong Ma 1 , Andrew L Mackinnon , Tsui-Fen Chou , Raymond J Deshaies , Seth M Cohen 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-02-13 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01379 Christian Perez 1 , Jing Li , Francesco Parlati , Matthieu Rouffet 1 , Yuyong Ma 1 , Andrew L Mackinnon , Tsui-Fen Chou , Raymond J Deshaies , Seth M Cohen 1
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The proteasome plays a crucial role in degradation of normal proteins that happen to be constitutively or inducibly unstable, and in this capacity it plays a regulatory role. Additionally, it degrades abnormal/damaged/mutant/misfolded proteins, which serves a quality-control function. Inhibitors of the proteasome have been validated in the treatment of multiple myeloma, with several FDA-approved therapeutics. Rpn11 is a Zn2+-dependent metalloisopeptidase that hydrolyzes ubiquitin from tagged proteins that are trafficked to the proteasome for degradation. A fragment-based drug discovery (FBDD) approach was utilized to identify fragments with activity against Rpn11. Screening of a library of metal-binding pharmacophores (MBPs) revealed that 8-thioquinoline (8TQ, IC50 value ∼2.5 μM) displayed strong inhibition of Rpn11. Further synthetic elaboration of 8TQ yielded a small molecule compound (35, IC50 value ∼400 nM) that is a potent and selective inhibitor of Rpn11 that blocks proliferation of tumor cells in culture.
中文翻译：
蛋白酶体亚基 Rpn11 抑制剂的发现
蛋白酶体在组成性或诱导性不稳定的正常蛋白质的降解中起着至关重要的作用，并以此能力发挥调节作用。此外，它还能降解异常/受损/突变/错误折叠的蛋白质，从而发挥质量控制功能。蛋白酶体抑制剂已在多发性骨髓瘤的治疗中得到验证，多种疗法已获得 FDA 批准。 Rpn11 是一种 Zn 2+依赖性金属异肽酶，可水解标记蛋白中的泛素，这些蛋白被运输到蛋白酶体进行降解。采用基于片段的药物发现 (FBDD) 方法来识别具有 Rpn11 活性的片段。对金属结合药效团（MBP）文库的筛选表明，8-硫代喹啉（ 8TQ ，IC 50值~2.5 μM）对Rpn11表现出强烈的抑制作用。 8TQ的进一步合成产生了一种小分子化合物（ 35 ，IC 50值~400 nM），它是 Rpn11 的有效且选择性抑制剂，可阻止培养物中肿瘤细胞的增殖。
更新日期：2017-02-13
中文翻译：
蛋白酶体亚基 Rpn11 抑制剂的发现
蛋白酶体在组成性或诱导性不稳定的正常蛋白质的降解中起着至关重要的作用，并以此能力发挥调节作用。此外，它还能降解异常/受损/突变/错误折叠的蛋白质，从而发挥质量控制功能。蛋白酶体抑制剂已在多发性骨髓瘤的治疗中得到验证，多种疗法已获得 FDA 批准。 Rpn11 是一种 Zn 2+依赖性金属异肽酶，可水解标记蛋白中的泛素，这些蛋白被运输到蛋白酶体进行降解。采用基于片段的药物发现 (FBDD) 方法来识别具有 Rpn11 活性的片段。对金属结合药效团（MBP）文库的筛选表明，8-硫代喹啉（ 8TQ ，IC 50值~2.5 μM）对Rpn11表现出强烈的抑制作用。 8TQ的进一步合成产生了一种小分子化合物（ 35 ，IC 50值~400 nM），它是 Rpn11 的有效且选择性抑制剂，可阻止培养物中肿瘤细胞的增殖。
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