与 4EGI-1 复合的真核翻译起始因子 eIF4E 的结构揭示了解离 eIF4G 的变构机制。,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

当前位置： X-MOL 学术 › Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

与 4EGI-1 复合的真核翻译起始因子 eIF4E 的结构揭示了解离 eIF4G 的变构机制。
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.4 ) Pub Date : 2014 Aug 5 , DOI: 10.1073/pnas.1410250111
Evangelos Papadopoulos ₁ , Simon Jenni ₁ , Eihab Kabha ₂ , Khuloud J Takrouri ₃ , Tingfang Yi ₁ , Nicola Salvi ₁ , Rafael E Luna ₁ , Evripidis Gavathiotis ₄ , Poornachandran Mahalingam ₅ , Haribabu Arthanari ₁ , Ricard Rodriguez-Mias ₁ , Revital Yefidoff-Freedman ₃ , Bertal H Aktas ₆ , Michael Chorev ₆ , Jose A Halperin ₆ , Gerhard Wagner ₁

Affiliation

真核翻译起始因子 eIF4E 与起始因子 eIF4G 的相互作用将 40S 核糖体颗粒招募到 mRNA 的 5' 端，促进扫描到 AUG 起始密码子，并且对几乎所有基因的真核翻译至关重要。40S 粒子的有效募集对于编码癌蛋白和生长促进因子的 mRNA 的翻译尤为重要，这些 mRNA 通常包含复杂的 5' UTR，需要有效启动。因此，抑制 eIF4E/eIF4G 相互作用已成为开发抗癌剂的先前未探索的途径。事实上，我们发现了这种 eIF4E/eIF4G 相互作用 (4EGI) 的小分子抑制剂，可在体外和体内抑制翻译起始，并已成功用于许多癌症生物学和神经生物学研究。然而，它们详细的分子作用机制仍然难以捉摸。在这里，我们展示了 eIF4E/eIF4G 抑制剂 4EGI-1 通过与 eIF4E 上远离 eIF4G 结合表位的位点结合而发生变构作用。来自 NMR 映射和高分辨率晶体结构的数据与这种机制一致，其中 4EGI-1 附着在 β-sheet2 (L60-T68) 和 α-helix1 (E69-N77) 之间的 eIF4E 疏水口袋上，导致局部构象变化主要分布在 H78-L85 地区。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。我们表明 eIF4E/eIF4G 抑制剂 4EGI-1 通过与 eIF4E 上远离 eIF4G 结合表位的位点结合而发生变构作用。来自 NMR 映射和高分辨率晶体结构的数据与这种机制一致，其中 4EGI-1 附着在 β-sheet2 (L60-T68) 和 α-helix1 (E69-N77) 之间的 eIF4E 疏水口袋上，导致局部构象变化主要分布在 H78-L85 地区。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。我们表明 eIF4E/eIF4G 抑制剂 4EGI-1 通过与 eIF4E 上远离 eIF4G 结合表位的位点结合而发生变构作用。来自 NMR 映射和高分辨率晶体结构的数据与这种机制一致，其中 4EGI-1 附着在 β-sheet2 (L60-T68) 和 α-helix1 (E69-N77) 之间的 eIF4E 疏水口袋上，导致局部构象变化主要分布在 H78-L85 地区。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。来自 NMR 映射和高分辨率晶体结构的数据与这种机制一致，其中 4EGI-1 附着在 β-sheet2 (L60-T68) 和 α-helix1 (E69-N77) 之间的 eIF4E 疏水口袋上，导致局部构象变化主要分布在 H78-L85 地区。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。来自 NMR 映射和高分辨率晶体结构的数据与这种机制一致，其中 4EGI-1 附着在 β-sheet2 (L60-T68) 和 α-helix1 (E69-N77) 之间的 eIF4E 疏水口袋上，导致局部构象变化主要分布在 H78-L85 地区。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。它的作用是展开一个短的 310 螺旋 (S82-L85)，同时将 alpha-helix1 延伸一圈 (H78-S82)。这种不寻常的螺旋重排在之前的任何 eIF4E 结构中都没有出现过，并揭示了导致 eIF4G 与 eIF4E 错位的变构抑制机制的元素。

"点击查看英文标题和摘要"

Structure of the eukaryotic translation initiation factor eIF4E in complex with 4EGI-1 reveals an allosteric mechanism for dissociating eIF4G.

The interaction of the eukaryotic translation initiation factor eIF4E with the initiation factor eIF4G recruits the 40S ribosomal particle to the 5' end of mRNAs, facilitates scanning to the AUG start codon, and is crucial for eukaryotic translation of nearly all genes. Efficient recruitment of the 40S particle is particularly important for translation of mRNAs encoding oncoproteins and growth-promoting factors, which often harbor complex 5' UTRs and require efficient initiation. Thus, inhibiting the eIF4E/eIF4G interaction has emerged as a previously unpursued route for developing anticancer agents. Indeed, we discovered small-molecule inhibitors of this eIF4E/eIF4G interaction (4EGIs) that inhibit translation initiation both in vitro and in vivo and were used successfully in numerous cancer-biology and neurobiology studies. However, their detailed molecular mechanism of action has remained elusive. Here, we show that the eIF4E/eIF4G inhibitor 4EGI-1 acts allosterically by binding to a site on eIF4E distant from the eIF4G binding epitope. Data from NMR mapping and high-resolution crystal structures are congruent with this mechanism, where 4EGI-1 attaches to a hydrophobic pocket of eIF4E between beta-sheet2 (L60-T68) and alpha-helix1 (E69-N77), causing localized conformational changes mainly in the H78-L85 region. It acts by unfolding a short 310-helix (S82-L85) while extending alpha-helix1 by one turn (H78-S82). This unusual helix rearrangement has not been seen in any previous eIF4E structure and reveals elements of an allosteric inhibition mechanism leading to the dislocation of eIF4G from eIF4E.

更新日期：2017-01-31

点击分享查看原文

点击收藏

公开下载

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南