当前位置：
X-MOL 学术
›
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Ex-527 通过利用其独特的 NAD+ 依赖性去乙酰化机制来抑制 Sirtuins。
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.4 ) Pub Date : 2013 Jul 23 , DOI: 10.1073/pnas.1303628110 Melanie Gertz 1 , Frank Fischer , Giang Thi Tuyet Nguyen , Mahadevan Lakshminarasimhan , Mike Schutkowski , Michael Weyand , Clemens Steegborn
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.4 ) Pub Date : 2013 Jul 23 , DOI: 10.1073/pnas.1303628110 Melanie Gertz 1 , Frank Fischer , Giang Thi Tuyet Nguyen , Mahadevan Lakshminarasimhan , Mike Schutkowski , Michael Weyand , Clemens Steegborn
Affiliation
Sirtuins 是调节代谢和应激反应的蛋白质脱乙酰酶。七种人类 Sirtuins (Sirt1-7) 是有吸引力的药物靶点，但大部分 Sirtuin 抑制机制尚不清楚。我们报告了 6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺 (Ex-527) 抑制 Sirtuin 的分子机制。与强力抑制的 Sirt1 和海栖热袍 Sir2 以及适度抑制的 Sirt3 结合的抑制剂需要单独或与乙酰肽一起使用 NAD(+)。几种 Sirtuin 抑制剂复合物的晶体结构表明，Ex-527 占据烟酰胺位点和相邻的口袋，并与 NAD(+) 或副产物 2'-O-乙酰基-ADP 核糖的核糖接触。具有天然烷基亚氨酸酯和硫代类似物的复杂结构支持其催化相关性，并与生化分析一起显示，只有副产物复合物与 Ex-527 的抑制相关，Ex-527 稳定封闭的酶构象，防止产物释放。因此，Ex-527 抑制利用了 Sirtuin 催化作用，动力学异构体差异解释了其选择性。我们的结果提供了对 Sirtuin 催化和抑制的见解，对药物开发具有重要意义。
"点击查看英文标题和摘要"
更新日期：2017-01-31
"点击查看英文标题和摘要"
京公网安备 11010802027423号