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极性溶剂化和构型熵在设计针对HIV-1蛋白酶的抗逆转录病毒药物中的重要性
The Journal of Physical Chemistry B ( IF 2.8 ) Pub Date : 2013-05-08 00:00:00 , DOI: 10.1021/jp3085292 Parimal Kar 1 , Reinhard Lipowsky 1 , Volker Knecht 1
The Journal of Physical Chemistry B ( IF 2.8 ) Pub Date : 2013-05-08 00:00:00 , DOI: 10.1021/jp3085292 Parimal Kar 1 , Reinhard Lipowsky 1 , Volker Knecht 1
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KNI-10033和KNI-10075都是亲和力在皮摩尔范围内的高亲和力临床前HIV-1蛋白酶(PR)抑制剂。在这项工作中,使用了分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)方法来研究这两种HIV-1 PR抑制剂对野生型和突变型蛋白酶的效价,前提是该效价与该蛋白的亲和力有关。药物为靶蛋白。结合自由能的分解揭示了结合亲和力或突变诱导的亲和力变化的起源。我们的计算表明,突变I50V引起了对这两种抑制剂的耐药性。另一方面,我们预测突变体I84V引起对KNI-10075的耐药性,而KNI-10033与野生型蛋白酶相比,对I84V突变体的作用更强。耐药性主要来自范德华相互作用和构型熵的不利变化。后者表明通常不宜在计算相对结合亲和力时忽略构型熵的变化。对于绑定的复杂PRI50V–KNI-10075,增加的极性溶剂化自由能也有助于耐药性。将控制KNI-10033或KNI-10075与野生型蛋白酶结合的相互作用与抑制剂darunavir或GRL-06579A进行比较时,揭示了极性溶剂化自由能的重要性。尽管PR-KNI-10033或PR-KNI-10075的分子间静电和范德华相互作用以及溶剂化自由能的非极性成分的贡献比PR-DRV或PR-GRL-06579A更有利,但两者KNI-10033和KNI-10075与darunavir表现出相似的亲和力,而相对于GRL-06579A则具有较低的结合亲和力。这是因为极性溶剂化自由能相对于KNI-10033或KNI-10075较不适合darunavir或GRL-06579A。此处揭示的极性溶剂化的重要性突出表明,仅进行结构检查不足以确定药物结合中亲和力和亲和力变化的关键作用,但必须考虑溶剂化作用。对控制结合力和耐药性的分子力的详细了解可能有助于设计针对目前药物具有耐药性的针对HIV-1 PR变体的新型抑制剂。
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更新日期:2013-05-08
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