抑肽酶是多种疟疾天冬氨酸蛋白酶的有效肽基抑制剂，并且还具有杀寄生虫活性。胃蛋白酶抑制素对培养的恶性疟原虫的活性取决于商业来源，是高度可变的。在这里，我们确定了一种微小的污染物（胃抑素丁酯）作为有效的抗寄生虫原理。我们合成了一系列衍生物，并表征了具有低纳摩尔活性的类似物（pepstatin己基酯）。通过选择抗药性的寄生虫突变体，我们发现寄生虫酯酶PfPARE（恶性疟原虫前药激活和抗性酯酶）是激活酯化胃抑素所必需的。具有酯酶突变的寄生虫对胃蛋白酶抑制素酯和开源抗疟化合物MMV011438具有抗性。重组PfPARE水解胃抑素酯，并使MMV011438脱酯化。我们得出以下结论：（1）胃蛋白酶抑制剂是一种有效的但生物利用度较差的抗疟药；（2）PfPARE是一种能够激活前药的功能性酯酶；（3）PfPARE中的​​突变构成了抗疟药耐药性的机制。



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