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Cathelicidin-BF: A Potent Antimicrobial Peptide Leveraging Charge and Phospholipid Recruitment against Multidrug-Resistant Clinical Bacterial Isolates
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2025-03-24 , DOI: 10.1021/jacs.4c17821
Evgeniy Salnikov 1, 2 , Morgane Adélaïde 1 , Francisco Ramos-Martín 1 , Ahmad Saad 2 , Jennifer Schauer 3 , Martina Cremanns 3 , Mariam Rima 4 , Christopher Aisenbrey 2 , Saoussen Oueslati 4 , Thierry Naas 4 , Niels Pfennigwerth 3 , Söeren Gatermann 3 , Catherine Sarazin 1 , Burkhard Bechinger 2, 5 , Nicola D'Amelio 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2025-03-24 , DOI: 10.1021/jacs.4c17821
Evgeniy Salnikov 1, 2 , Morgane Adélaïde 1 , Francisco Ramos-Martín 1 , Ahmad Saad 2 , Jennifer Schauer 3 , Martina Cremanns 3 , Mariam Rima 4 , Christopher Aisenbrey 2 , Saoussen Oueslati 4 , Thierry Naas 4 , Niels Pfennigwerth 3 , Söeren Gatermann 3 , Catherine Sarazin 1 , Burkhard Bechinger 2, 5 , Nicola D'Amelio 1
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Cathelicidin-BF (CatBF) is a LL-37 homologous antimicrobial peptide (AMP) isolated from Bungarus fasciatus with an exceptional portfolio of antimicrobial, antiviral, antifungal, and anticancer activities. Contrary to many AMPs, it showed a good pharmacological profile with a half-life of at least 1 h in serum and efficacy against bacterial infections in mice. To evaluate its potential against resistant nosocomial infections, we assessed its activity against 81 clinically relevant resistant bacterial isolates. CatBF exhibited minimum inhibitory concentrations (MICs) as low as 0.5 μM against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, and Escherichia coli. Its wide-ranging activity, unaffected by resistance mechanisms or Gram phenotype, prompted us to investigate its molecular mode of action. NMR spectroscopy, paramagnetic probes, and molecular dynamics (MD) simulations were employed to define its structure, penetration depth, and orientation in various membrane models, including micelles, bicelles, oriented bilayers, and vesicles. We found that CatBF’s potent activity relies on its strong charge, allowing membrane neutralization at low peptide/lipid ratios and selective recruitment of charged phospholipids. At higher concentrations, a change in peptide orientation reveals membrane invagination and the formation of transient pores possibly leading to bacterial death. Our findings highlight the potential of CatBF as a model for developing resistance-independent agents to combat multidrug-resistant (MDR) bacterial infections.
中文翻译：
Cathelicidin-BF：一种利用电荷和磷脂募集对抗多重耐药临床细菌分离物的有效抗菌肽
Cathelicidin-BF （CatBF） 是从 Bungarus fasciatus 中分离的 LL-37 同源抗菌肽 （AMP），具有卓越的抗菌、抗病毒、抗真菌和抗癌活性组合。与许多 AMP 相反，它显示出良好的药理学特征，在血清中的半衰期至少为 1 小时，并且对小鼠的细菌感染有效。为了评估其对抗耐药性院内感染的潜力，我们评估了其对 81 种临床相关的耐药细菌分离株的活性。CatBF 对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌表现出低至 0.5 μM 的最低抑菌浓度 （MIC）。其广泛的活性，不受耐药机制或革兰氏表型的影响，促使我们研究其分子作用模式。采用 NMR 波谱、顺磁探针和分子动力学 （MD） 模拟来确定其在各种膜模型中的结构、穿透深度和方向，包括胶束、双细胞、定向双层和囊泡。我们发现 CatBF 的强活性依赖于其强大的电荷，允许在低肽/脂质比率下进行膜中和，并选择性地募集带电的磷脂。在较高浓度下，肽方向的变化揭示了膜内陷和瞬时孔的形成，可能导致细菌死亡。我们的研究结果强调了 CatBF 作为开发耐药性非依赖性药物以对抗多重耐药 （MDR） 细菌感染的模型的潜力。
更新日期：2025-03-24
中文翻译：
Cathelicidin-BF：一种利用电荷和磷脂募集对抗多重耐药临床细菌分离物的有效抗菌肽
Cathelicidin-BF （CatBF） 是从 Bungarus fasciatus 中分离的 LL-37 同源抗菌肽 （AMP），具有卓越的抗菌、抗病毒、抗真菌和抗癌活性组合。与许多 AMP 相反，它显示出良好的药理学特征，在血清中的半衰期至少为 1 小时，并且对小鼠的细菌感染有效。为了评估其对抗耐药性院内感染的潜力，我们评估了其对 81 种临床相关的耐药细菌分离株的活性。CatBF 对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌表现出低至 0.5 μM 的最低抑菌浓度 （MIC）。其广泛的活性，不受耐药机制或革兰氏表型的影响，促使我们研究其分子作用模式。采用 NMR 波谱、顺磁探针和分子动力学 （MD） 模拟来确定其在各种膜模型中的结构、穿透深度和方向，包括胶束、双细胞、定向双层和囊泡。我们发现 CatBF 的强活性依赖于其强大的电荷，允许在低肽/脂质比率下进行膜中和，并选择性地募集带电的磷脂。在较高浓度下，肽方向的变化揭示了膜内陷和瞬时孔的形成，可能导致细菌死亡。我们的研究结果强调了 CatBF 作为开发耐药性非依赖性药物以对抗多重耐药 （MDR） 细菌感染的模型的潜力。
京公网安备 11010802027423号