: Bifunctional DNA glycosylases employ an active site lysine or the N-terminus to form a Schiff base with the abasic site (AP site) base excision repair (BER) intermediate. Cleaving this reversible structure is the rate-determining step in the initiation of 8-oxoguanine (8-oxoG) repair for 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1). The OGG1 AP lyase activity can be increased using small molecule binders, called organocatalytic switches, to cleave the DNA backbone in a similar manner as a bifunctional DNA glycosylase. In search for novel organocatalytic switches we here identify 8-Substituted 6 thioguanines and 6-amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine derivatives as potent and selective scaffolds enabling OGG1 to cleave AP sites opposite any canonical nucleobase by β-elimination, shaping a complete, artificial AP-lyase function. These new tool compounds enhance the cellular repair of 8-oxoG and AP sites, activating a rudimentary but canonical enzymatic activity.

中文翻译：

---

用于酶促激活 8-氧鸟嘌呤 DNA 糖基化酶 1 的核碱基催化剂


： 双功能 DNA 糖基化酶利用活性位点赖氨酸或 N 端与脱碱基位点 （AP 位点） 碱基切除修复 （BER） 中间体形成 Schiff 碱基。裂解这种可逆结构是 8-氧鸟嘌呤 DNA 糖基化酶 1 （OGG1） 的 8-氧鸟嘌呤 （8-oxoG） 修复开始的速率决定步骤。OGG1 AP 裂解酶活性可以使用小分子结合物（称为有机催化开关）来增加，以类似于双功能 DNA 糖基化酶的方式切割 DNA 骨架。在寻找新的有机催化开关时，我们在这里确定了 8-取代的 6 硫鸟嘌呤和 6-氨基-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶衍生物作为有效的选择性支架，使 OGG1 能够通过β消除切割任何经典核碱基对面的 AP 位点，形成完整的人工 AP 裂解酶功能。这些新的工具化合物增强了 8-oxoG 和 AP 位点的细胞修复，激活了基本但经典的酶活性。