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AlphaFold-guided molecular replacement for solving challenging crystal structures.
Acta Crystallographica Section D ( IF 2.6 ) Pub Date : 2025-01-01 , DOI: 10.1107/s2059798324011999
Wei Wang,Zhen Gong,Wayne A Hendrickson
Acta Crystallographica Section D ( IF 2.6 ) Pub Date : 2025-01-01 , DOI: 10.1107/s2059798324011999
Wei Wang,Zhen Gong,Wayne A Hendrickson
Molecular replacement (MR) is highly effective for biomolecular crystal structure determination, increasingly so as the database of known structures has increased. For candidates without recognizable similarity to known structures, however, crystal structure analyses have nearly always required experiments for de novo phase evaluation. Now, with the unprecedented accuracy of AlphaFold predictions of protein structures from amino-acid sequences, an appreciable expansion of the reach of MR for proteins is realized. Here, we sought to automate an AlphaFold-guided MR procedure that tailors predictions to the MR problem at hand. We first optimized the reliability cutoff parameters for residue inclusion as tested in application to a previously MR-intractable problem. We then examined cases where AlphaFold by default predicts a conformation alternative to that of the candidate structure, devising tests for MR solution either from domain-specific predictions or from predictions based on diverse sequence subclusters. We tested subclustering procedures on an enzyme system that entails multiple MR-challenging conformations. The overall process as implemented in Phenix automatically surveys a succession of trials of increasing computational complexity until an MR solution is found or the options are exhausted. Validated MR solutions were found for 92% of one set of 158 challenging problems from the PDB and 93% of those from a second set of 215 challenges. Thus, many crystal structure analyses that previously required experimental phase evaluation can now be solved by AlphaFold-guided MR. In effect, this and related MR approaches are de novo phasing methods.
中文翻译:
AlphaFold 引导的分子替代方法,用于解决具有挑战性的晶体结构。
分子置换 (MR) 对于生物分子晶体结构的测定非常有效,随着已知结构数据库的增加,这种效果越来越明显。然而,对于与已知结构没有可识别相似性的候选物,晶体结构分析几乎总是需要实验进行从头相评估。现在,随着 AlphaFold 对氨基酸序列蛋白质结构的预测达到前所未有的准确性,MR 对蛋白质的影响范围得到了显著扩展。在这里,我们试图自动化一个 AlphaFold 指导的 MR 程序,该程序可以根据手头的 MR 问题定制预测。我们首先优化了残留物夹杂物的可靠性截断参数,因为在应用中测试了以前 MR 难以解决的问题。然后,我们研究了 AlphaFold 默认预测候选结构的构象替代方案的情况,从特定域的预测或基于不同序列子集群的预测中为 MR 解决方案设计测试。我们在需要多种 MR 挑战构象的酶系统上测试了亚聚类程序。在 Phenix 中实现的整个过程会自动调查一系列计算复杂性不断增加的试验,直到找到 MR 解决方案或用尽选项。在 PDB 的一组 158 个具有挑战性的问题中,有 92% 的问题,在第二组 215 个挑战中,有 93% 的问题找到了经过验证的 MR 解决方案。因此,许多以前需要实验阶段评估的晶体结构分析现在可以通过 AlphaFold 引导的 MR 来解决。实际上,这种方法和相关 MR 方法是从头定相方法。
更新日期:2024-12-24
中文翻译:
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AlphaFold 引导的分子替代方法,用于解决具有挑战性的晶体结构。
分子置换 (MR) 对于生物分子晶体结构的测定非常有效,随着已知结构数据库的增加,这种效果越来越明显。然而,对于与已知结构没有可识别相似性的候选物,晶体结构分析几乎总是需要实验进行从头相评估。现在,随着 AlphaFold 对氨基酸序列蛋白质结构的预测达到前所未有的准确性,MR 对蛋白质的影响范围得到了显著扩展。在这里,我们试图自动化一个 AlphaFold 指导的 MR 程序,该程序可以根据手头的 MR 问题定制预测。我们首先优化了残留物夹杂物的可靠性截断参数,因为在应用中测试了以前 MR 难以解决的问题。然后,我们研究了 AlphaFold 默认预测候选结构的构象替代方案的情况,从特定域的预测或基于不同序列子集群的预测中为 MR 解决方案设计测试。我们在需要多种 MR 挑战构象的酶系统上测试了亚聚类程序。在 Phenix 中实现的整个过程会自动调查一系列计算复杂性不断增加的试验,直到找到 MR 解决方案或用尽选项。在 PDB 的一组 158 个具有挑战性的问题中,有 92% 的问题,在第二组 215 个挑战中,有 93% 的问题找到了经过验证的 MR 解决方案。因此,许多以前需要实验阶段评估的晶体结构分析现在可以通过 AlphaFold 引导的 MR 来解决。实际上,这种方法和相关 MR 方法是从头定相方法。