Spinal muscular atrophy (SMA) is a pediatric genetic disorder characterized by the loss of spinal cord motor neurons (MNs). Although the mechanisms underlying MN loss are not clear, current data suggest that glial cells contribute to disease pathology. We have previously found that SMA astrocytes drive microglial activation and MN loss potentially through the upregulation of NF-κB-mediated pro-inflammatory cytokines. In this study, we tested the ability of neutralizing C-C motif chemokine ligand 5 (CCL5) while increasing either interleukin-10 (IL-10) or IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) to reduce the pro-inflammatory phenotype of SMA astrocytes. While IL-10 was ineffective, IL-1ra ameliorated SMA astrocyte-driven glial activation and MN loss in induced pluripotent stem cell-derived cultures in vitro. In vivo AAV5 delivered IL-1ra overexpression, and miR-30 small hairpin RNA knockdown of CCL5 made modest but significant improvements in lifespan, weight gain, MN number, and motor function of SMNΔ7 mice. These data identify IL-1ra and CCL5 as possible therapeutic targets for SMA and highlight the importance of glial-targeted therapeutics for neurodegenerative disease.

中文翻译：

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IL-1ra 和 CCL5 而不是 IL-10 是治疗 SMA 星形胶质细胞驱动病理的有前途的靶点


脊髓性肌萎缩症 （SMA） 是一种儿科遗传性疾病，其特征是脊髓运动神经元 （MN） 的缺失。尽管 MN 丢失的潜在机制尚不清楚，但目前的数据表明神经胶质细胞有助于疾病病理学。我们之前发现，SMA 星形胶质细胞可能通过上调 NF-κB 介导的促炎细胞因子来驱动小胶质细胞活化和 MN 丢失。在这项研究中，我们测试了中和 C-C 基序趋化因子配体 5 （CCL5） 的能力，同时增加白细胞介素 10 （IL-10） 或 IL-1 受体拮抗剂 （IL-1ra） 以减少 SMA 星形胶质细胞的促炎表型。虽然 IL-10 无效，但 IL-1ra 在体外诱导多能干细胞衍生培养 物中改善了 SMA 星形胶质细胞驱动的神经胶质细胞活化和 MN 丢失。体内 AAV5 过表达 IL-1ra，CCL5 的 miR-30 小发夹 RNA 敲除对 SMNΔ7 小鼠的寿命、体重增加、MN 数和运动功能有适度但显着的改善。这些数据确定 IL-1ra 和 CCL5 是 SMA 的可能治疗靶点，并强调了神经胶质靶向治疗对神经退行性疾病的重要性。