Background Guideline-based therapy (GBT) for Mycobacterium abscessus (Mab) lung disease achieves sputum culture conversion rates (SCC) of 35%. This poor GBT efficacy is mirrored in the hollow fiber system model of Mab (HFS-Mab). While imipenem is part of GBT, biological effect with or without β-lactamase inhibitors, is unproven. Methods We performed imipenem/relebactam minimum inhibitory concentration (MIC) in 122 Mab isolates, and an exposure-response study in the HFS-Mab using human intrapulmonary pharmacokinetics. The % time that concentration persisted above MIC (TMIC) mediating maximal effect in the HFS-Mab was used as the exposure target in 10,000 virtual subjects Monte Carlo experiment (MCE)-based dose-finding. For real-world evidence, we performed a patient, intervention (imipenem), comparison (no β-lactam), and outcome (SCC) (PICO) analysis. Results Imipenem killed 1.32 log10 CFU/mL below day 0 in HFS-Mab. Imipenem target exposure was TMIC=47.9±9.77%. 1g infusion, every 6h, achieved the target in >90% of virtual patients in MCEs. The pharmacokinetics/pharmacodynamics MIC breakpoint was 1mg/L. In PICO analyses, median days-to-SCC were 470 in comparators, 311 for imipenem added on failing regimen, and 37 in newly treated (p=0.049). The odds ratio for SCC when imipenem was part of the initial regimen versus comparators was 12.5 (95% confidence interval: 1.47 to 84.55). Patients on imipenem experienced no treatment-limiting adverse event, while 2/7 comparators did (p=0.0457). Middlebrook 7H9 broth MIC distribution, read at 24 hours, correlated better with patient responses than cation-adjusted Mueller Hinton broth. Conclusion Imipenem demonstrated biologic effect in the HFS-Mab and in patients. Imipenem/relebactam doses of 1g every 6h are recommended.

中文翻译：

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亚胺培南临床前中空纤维模型中的药代动力学/药效学、虚拟患者的剂量探索以及脓肿分枝杆菌肺病疗效的临床证据


背景 脓肿分枝杆菌 （Mab） 肺病的基于指南的治疗 （GBT） 实现了 35% 的痰培养转化率 （SCC）。这种较差的 GBT 功效反映在 Mab 的中空纤维系统模型 （HFS-Mab） 中。虽然亚胺培南是 GBT 的一部分，但有或没有 β-内酰胺酶抑制剂的生物学效应尚未得到证实。方法 我们在 122 个 mAb 分离株中进行了亚胺培南/relebactam 最低抑菌浓度 （MIC），并使用人肺内药代动力学在 HFS-mAb 中进行了暴露反应研究。在 10,000 名虚拟受试者基于蒙特卡洛实验 （MCE） 的剂量发现中，浓度持续高于 MIC （TMIC） 介导的最大效应的时间百分比用作暴露目标。对于真实世界证据，我们进行了患者、干预 （亚胺培南） 、比较 （无 β-内酰胺类） 和结局 （SCC） （PICO） 分析。结果 亚胺培南在 HFS-mAb 中比第 0 天低 1.32 log10 CFU/mL 被杀死。亚胺培南靶点暴露量为 TMIC=47.9±9.77%。每 6 小时输注 1 克，在 MCE 中 >90% 的虚拟患者中达到目标。药代动力学/药效学 MIC 断点为 1 mg/L。在 PICO 分析中，对照组的中位 SCC 天数为 470 天，失败方案中加入亚胺培南为 311 天，新治疗者为 37 天 （p=0.049）。当亚胺培南作为初始方案的一部分与对照组相比，SCC 的比值比为 12.5 （95% 置信区间： 1.47 至 84.55）。使用亚胺培南的患者没有出现限制治疗的不良事件，而 2/7 的对照组则发生了 （p=0.0457）。Middlebrook 7H9 肉汤 MIC 分布，在 24 小时时读取，与阳离子调整的 Mueller Hinton 肉汤相比，与患者反应的相关性更好。结论 亚胺培南在 HFS-Mab 和患者中显示出生物学效应。建议每 6 小时服用 1 克亚胺培南/雷巴坦剂量。