Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) exhibit differences in their inflammatory responses and pulmonary damage, yet the specific mechanisms remain unclear. Here, we discovered that the SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) protein inhibits the activation of the nuclear factor-κB (NF-κB) pathway and downstream signal transduction by impeding the assembly of the transforming growth factor β-activated kinase1 (TAK1)-TAK1 binding protein 2/3 (TAB2/3) complex. In contrast, the SARS-CoV N protein does not impact the NF-κB pathway. By comparing the amino acid sequences of the SARS-CoV-2 and SARS-CoV N proteins, we identified Glu-290 and Gln-349 as critical residues in the C-terminal domain (CTD) of the SARS-CoV-2 N protein, essential for its antagonistic function. These findings were further validated in a SARS-CoV-2 trans-complementation system using cellular and animal models. Our results reveal the distinctions in inflammatory responses triggered by SARS-CoV-2 and SARS-CoV, highlighting the significance of specific amino acid alterations in influencing viral pathogenicity.

中文翻译：

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N 蛋白中的 SARS-CoV-2 特异性适应抑制 NF-κB 活化并改变发病机制。


严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 （SARS-CoV） 的炎症反应和肺损伤存在差异，但具体机制尚不清楚。在这里，我们发现 SARS-CoV-2 核衣壳 （N） 蛋白通过阻碍转化生长因子 β 活化激酶 1 （TAK1）-TAK1 结合蛋白 2/3 （TAB2/3） 复合物的组装来抑制核因子-κB （NF-κB） 通路的激活和下游信号转导。相比之下，SARS-CoV N 蛋白不会影响 NF-κB 通路。通过比较 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV N 蛋白的氨基酸序列，我们确定 Glu-290 和 Gln-349 是 SARS-CoV-2 N 蛋白 C 端结构域 （CTD） 中的关键残基，对其拮抗功能至关重要。这些发现在使用细胞和动物模型的 SARS-CoV-2 反式互补系统中得到了进一步验证。我们的结果揭示了 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 引发的炎症反应的差异，强调了特定氨基酸改变在影响病毒致病性方面的重要性。