Induction of autophagy is an ancient function of the cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) pathway through which autophagic cargoes are delivered to lysosomes for degradation. However, whether lysosome function is also modulated by the cGAS-STING pathway remains unknown. Here, we discovered that the cGAS-STING pathway upregulated lysosomal activity by stimulating lysosome biogenesis independently of the downstream protein kinase TANK-binding kinase 1 (TBK1). STING activation enhanced lysosome biogenesis through inducing the nuclear translocation of transcription factor EB (TFEB) as well as its paralogs transcription factor E3 (TFE3) and microphthalmia-associated transcription factor (MITF). STING-induced lipidation of GABA type A receptor-associated protein (GABARAP), an autophagy-related protein, on STING vesicles was responsible for TFEB activation. Membrane-bound GABARAP sequestered the GTPase-activating protein folliculin (FLCN) and FLCN-interacting protein (FNIP) complex to block its function toward the Rag GTPases Ras-related GTP-binding C and D (RagC and RagD), abolishing mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1)-dependent phosphorylation and inactivation of TFEB. Functionally, STING-induced lysosome biogenesis within cells facilitated the clearance of cytoplasmic DNA and invading pathogens. Thus, our findings reveal that induction of lysosome biogenesis is another important function of the cGAS-STING pathway.

中文翻译：

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cGAS-STING 通路激活转录因子 TFEB 以刺激溶酶体生物发生和病原体清除


诱导自噬是环状 GMP-AMP （cGAMP） 合酶 （cGAS） 干扰素基因刺激剂 （STING） 通路的一项古老功能，自噬货物通过该途径输送到溶酶体进行降解。然而，溶酶体功能是否也受 cGAS-STING 通路的调节仍是未知数。在这里，我们发现 cGAS-STING 通路通过独立于下游蛋白激酶 TANK 结合激酶 1 （TBK1） 刺激溶酶体生物发生来上调溶酶体活性。STING 激活通过诱导转录因子 EB （TFEB） 及其旁系同源物转录因子 E3 （TFE3） 和小眼症相关转录因子 （MITF） 的核易位来增强溶酶体生物发生。STING 诱导的 GABA A 型受体相关蛋白 （GABARAP）（一种自噬相关蛋白）在 STING 囊泡上的脂质化是 TFEB 激活的原因。膜结合的 GABARAP 隔离了 GTP 酶激活蛋白卵泡蛋白 （FLCN） 和 FLCN 相互作用蛋白 （FNIP） 复合物，以阻断其对 Rag GTP 酶 Ras 相关 GTP 结合 C 和 D （RagC 和 RagD） 的功能，消除了雷帕霉素 （mTOR） 复合物 1 （mTORC1） 依赖性磷酸化和 TFEB 失活的机制靶标。在功能上，STING 诱导的细胞内溶酶体生物发生促进了细胞质 DNA 和入侵病原体的清除。因此，我们的研究结果表明，诱导溶酶体生物发生是 cGAS-STING 通路的另一个重要功能。