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In vivo evolution of env in SHIV-AD8EO-infected rhesus macaques after AAV-vectored delivery of eCD4-Ig
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2024-12-12 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.12.015 Daniel O’Hagan, Siddhartha Shandilya, Lincoln J. Hopkins, Patricia A. Hahn, Sebastian P. Fuchs, José M. Martinez-Navio, Michael D. Alpert, Mathew R. Gardner, Ronald C. Desrosiers, Guangping Gao, Jeffrey D. Lifson, Michael Farzan, Amir Ardeshir, Mauricio A. Martins
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2024-12-12 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.12.015 Daniel O’Hagan, Siddhartha Shandilya, Lincoln J. Hopkins, Patricia A. Hahn, Sebastian P. Fuchs, José M. Martinez-Navio, Michael D. Alpert, Mathew R. Gardner, Ronald C. Desrosiers, Guangping Gao, Jeffrey D. Lifson, Michael Farzan, Amir Ardeshir, Mauricio A. Martins
eCD4-immunoglobulin (Ig) is an HIV entry inhibitor that mimics the engagement of both CD4 and CCR5 with the HIV envelope (Env) protein, a property that imbues it with remarkable potency and breadth. However, env is exceptionally genetically malleable and can evolve to escape a wide variety of entry inhibitors. Here we document the evolution of partial eCD4-Ig resistance in SHIV-AD8EO -infected rhesus macaques (RMs) treated with adeno-associated virus vectors encoding eCD4-Ig. In one RM, setpoint viremia plateaued at 1,000 vRNA copies/mL, despite concomitant serum concentrations of eCD4-Ig in the 60–110 μg/mL range, implying that the virus had gained partial eCD4-Ig resistance. Env mutations occurring prominently in this animal were cloned and further characterized. Three of these mutations (R315G, A436T, and G471E) were sufficient to confer substantial resistance to eCD4-Ig-mediated neutralization onto the parental Env, accompanied by a marked loss of viral fitness. This resistance was not driven by decreased CD4 affinity, subverted sulfopeptide mimicry, changes to co-receptor tropism, or by a gain of CD4 independence. Rather, our data argue that the Env evolving in this animal attained eCD4-Ig resistance by decreasing triggerability, stabilizing the triggered state, and changing the nature of its relationship to the host CD4.
中文翻译:
AAV 载体递送 eCD4-Ig 后 SHIV-AD8EO 感染的恒河猴 env 的体内进化
eCD4-免疫球蛋白 (Ig) 是一种 HIV 进入抑制剂,可模拟 CD4 和 CCR5 与 HIV 包膜 (Env) 蛋白的结合,这一特性使其具有非凡的效力和广度。然而,env 在遗传上具有极强的可塑性,并且可以进化以逃避多种进入抑制剂。在这里,我们记录了用编码 eCD4-Ig 的腺相关病毒载体处理的 SHIV-AD8EO 感染的恒河猴 (RM) 中部分 eCD4-Ig 耐药性的演变。在一个 RM 中,尽管伴随的 eCD4-Ig 血清浓度在 60-110 μg/mL 范围内,但设定点病毒血症稳定在 1,000 个 vRNA 拷贝/mL,这意味着病毒已获得部分 eCD4-Ig 耐药性。克隆并进一步表征了在该动物中突出发生的 env 突变。其中三个突变 (R315G、A436T 和 G471E) 足以赋予亲本 Env 对 eCD4-Ig 介导的中和的实质性抵抗力,并伴有病毒适应性的显着丧失。这种耐药性不是由 CD4 亲和力降低、磺肽模拟被破坏、共受体趋向性变化或 CD4 独立性增加驱动的。相反,我们的数据认为,这种动物体内进化的 Env 通过降低触发性、稳定触发状态和改变其与宿主 CD4 的关系性质而获得了 eCD4-Ig 抗性。
更新日期:2024-12-12
中文翻译:

AAV 载体递送 eCD4-Ig 后 SHIV-AD8EO 感染的恒河猴 env 的体内进化
eCD4-免疫球蛋白 (Ig) 是一种 HIV 进入抑制剂,可模拟 CD4 和 CCR5 与 HIV 包膜 (Env) 蛋白的结合,这一特性使其具有非凡的效力和广度。然而,env 在遗传上具有极强的可塑性,并且可以进化以逃避多种进入抑制剂。在这里,我们记录了用编码 eCD4-Ig 的腺相关病毒载体处理的 SHIV-AD8EO 感染的恒河猴 (RM) 中部分 eCD4-Ig 耐药性的演变。在一个 RM 中,尽管伴随的 eCD4-Ig 血清浓度在 60-110 μg/mL 范围内,但设定点病毒血症稳定在 1,000 个 vRNA 拷贝/mL,这意味着病毒已获得部分 eCD4-Ig 耐药性。克隆并进一步表征了在该动物中突出发生的 env 突变。其中三个突变 (R315G、A436T 和 G471E) 足以赋予亲本 Env 对 eCD4-Ig 介导的中和的实质性抵抗力,并伴有病毒适应性的显着丧失。这种耐药性不是由 CD4 亲和力降低、磺肽模拟被破坏、共受体趋向性变化或 CD4 独立性增加驱动的。相反,我们的数据认为,这种动物体内进化的 Env 通过降低触发性、稳定触发状态和改变其与宿主 CD4 的关系性质而获得了 eCD4-Ig 抗性。