Despite the success of first, second, and third generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for non-small cell lung cancer with classical EGFR mutations (L858R or Exon 19 deletions), disease progression occurs due to the acquisition of T790M and C797S resistance. Herein, we report a physics-based computationally driven lead identification approach that identified structurally unique imidazo[3.2-b]pyrazoles as reversible and wild-type-sparing EGFR TKIs of classical mutations bearing both T790M and C797S. During profiling of imidazo[3.2-b]pyrazoles, we elucidated the bioactivation mechanism causing CYP3A4/5 time-dependent inhibition (TDI) and found key modifications to mitigate the TDI. Compound 31 inhibited EGFR L858R/T790M/C797S in biochemical assays with a K_i = 2.1 nM and EGFR del19/T790M/C797S in a Ba/F3 cellular assay with an IC₅₀ = 56.9 nM. The deuterated analogue of 31 (38) demonstrated dose-dependent tumor growth inhibition in a Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S CDX model by 47% at 50 mg/kg BID and 92% at 100 mg/kg BID.

中文翻译：

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使用基于计算机模拟的药物发现平台发现一种新型突变选择性表皮生长因子受体抑制剂


尽管第一代、第二代和第三代表皮生长因子受体 （EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 在具有经典 EGFR 突变（L858R 或外显子 19 缺失）的非小细胞肺癌中取得了成功，但由于获得 T790M 和 C797S 耐药性而发生疾病进展。在此，我们报告了一种基于物理的计算驱动的先导物鉴定方法，该方法将结构独特的咪唑[3.2-b]吡唑鉴定为携带 T790M 和 C797S 的经典突变的可逆和野生型保留 EGFR TKI。在咪唑[3.2-b]吡唑的分析过程中，我们阐明了导致 CYP3A4/5 时间依赖性抑制 （TDI） 的生物激活机制，并发现了减轻 TDI 的关键修饰。化合物 31 在生化测定中抑制 EGFR L858R/T790M/C797S，K = 2.1 nM，在 Ba/F3 细胞测定中抑制 EGFR del19/T790M/C797S，IC₅₀ = 56.9 nM。31 （38） 的氘代类似物在 Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S CDX 模型中表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制，在 50 mg/kg BID 时为 47%，在 100 mg/kg BID 时为 92%。