Severe congenital neutropenia (CN) patients require life-long treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF), but some show no response. We sought to establish a therapy for CN that targets signaling pathways causing maturation arrest of granulocytic progenitors. We developed an isogenic induced pluripotent stem cell (iPSC) in vitro model of CN associated with ELANE mutations (ELANE-CN) and performed an in silico drug repurposing analysis of the transcriptomics of iPSC-generated hematopoietic stem and progenitor cells. We identified flavopiridol, a Food and Drug Administration (FDA)-approved pan-cyclin-dependent kinase inhibitor, as a potential therapeutic. Treatment with low-dose flavopiridol rescued defective granulopoiesis in primary CD34+ cells of CN patients with different inherited gene mutations in vitro and in two zebrafish CN models in vivo without any toxic effects and leading to functional granulocytes. Flavopiridol also restored granulopoiesis caused by diminished CEBPA expression, a known defective signaling molecule in CN. Thus, we described for the first time a potential therapy for CN with flavopiridol that could be potentially used to treat patients with different types of neutropenia.

中文翻译：

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Flavopiridol 在严重先天性中性粒细胞减少症的实验模型中恢复粒细胞生成。


重度先天性中性粒细胞减少症 （CN） 患者需要使用重组人粒细胞集落刺激因子 （rhG-CSF） 进行终身治疗，但有些患者没有反应。我们试图建立一种针对导致粒细胞祖细胞成熟停滞的信号通路的 CN 疗法。我们开发了一种与 ELANE 突变相关的 CN 的同基因诱导多能干细胞 （iPSC） 体外模型 （ELANE-CN），并对 iPSC 产生的造血干细胞和祖细胞的转录组学进行了计算机再利用分析。我们确定了 flavopiridol，一种美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的泛细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，是一种潜在的治疗方法。低剂量黄吡啶醇治疗在体外挽救了具有不同遗传基因突变的 CN 患者原代 CD34 + 细胞的粒细胞生成缺陷，在体内挽救了两个斑马鱼 CN 模型的粒细胞缺陷，没有任何毒性作用，导致粒细胞功能性。黄吡啶醇还恢复了由 CEBPA 表达减少引起的粒细胞生成，CEBPA 是 CN 中一种已知的缺陷信号分子。因此，我们首次描述了一种使用黄吡啶醇治疗 CN 的潜在疗法，该疗法可能用于治疗不同类型中性粒细胞减少症的患者。