PURPOSE To evaluate the safety and efficacy of subretinal gene therapy using AGTC-501 (rAAV2tYF-GRK1-RPGR) in male participants with X-linked retinitis pigmentosa (XLRP). DESIGN Phase 1/2, open-label, dose-escalation study. METHODS Setting: Four centers in the United States. Patient or Study Population: Twenty-nine males with XLRP and confirmed pathogenic RPGR variants. Mean age was 31.6 years (range 15-55). INTERVENTION Subretinal injection of AGTC-501 at doses ranging from 2.48 × 1010 to 1.99 × 1012 vg/eye administered in one eye per participant. Subretinal injection sites initially targeted the peripheral retina and then transitioned to the macula with successive cohorts. MAIN OUTCOME MEASURES Treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs), laboratory parameters, and immunological responses. Efficacy was evaluated by mesopic microperimetry mean sensitivity. RESULTS All 29 participants experienced ≥1 TEAE. Eleven (38%) experienced ≥1 grade 3 TEAE. Six (21%) experienced ≥1 ocular SAE related to AGTC-501, including retinal detachment (n=4), subcapsular cataract (n=1), and glaucoma (n=1). Two (6.9%) experienced non-ocular treatment-emergent SAEs. Immunological findings did not indicate safety concerns. Three of 4 participants at the highest dose exhibited concerning retinal pigment epithelial changes. Half the participants at the highest tolerated dose (6.8 × 1011vg/eye) maintained ≥7 dB improvement in ≥5 loci at 24 months. CONCLUSIONS Subretinal AGTC-501 was generally well-tolerated. Despite all participants experiencing at least one TEAE, most of these events were mild in nature, exhibited complete resolution, and were associated with the subretinal injection procedure itself rather than the study agent. The highest dose exhibited an unfavorable risk-benefit profile due to the development of RPE changes. Although this group had the highest improvement in retinal sensitivity, our team has decided not to continue this dose in future clinical trials. Preliminary efficacy was observed at the maximum tolerated dose. Further studies are warranted to assess long-term safety and efficacy of AGTC-501 for XLRP treatment.

中文翻译：

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用于 XLRP 1/2 期多中心研究 （HORIZON） 的视网膜下基因治疗药物 AGTC-501：24 个月安全性和有效性结果：用于 XLRP Ph 1/2 24M 结果的视网膜下基因治疗 AGTC-501。


目的 评价使用 AGTC-501 （rAAV2tYF-GRK1-RPGR） 进行视网膜下基因治疗对患有 X 连锁视网膜色素变性 （XLRP） 的男性参与者的安全性和有效性。设计 1/2 期、开放标签、剂量递增研究。方法设置： 美国的四个中心。患者或研究人群：29 名患有 XLRP 并确认的致病性 RPGR 变异的男性。平均年龄为 31.6 岁 （范围 15-55）。干预 每位参与者一只眼睛注射 AGTC-501，剂量范围为 2.48 × 1010 至 1.99 × 1012 vg/眼。视网膜下注射部位最初针对周边视网膜，然后通过连续队列过渡到黄斑。主要结局指标 治疗中出现的不良事件 （TEAEs） 、严重不良事件 （SAEs） 、实验室参数和免疫反应。通过中观显微视野平均敏感性评估疗效。结果 所有 29 名参与者都经历了 ≥1 次 TEAE。11 名 （38%） 经历了 ≥1 级 3 级 TEAE。6 例 （21%） 经历了与 AGTC-501 相关的 ≥1 眼部 SAE，包括视网膜脱离 （n=4）、包膜下白内障 （n=1） 和青光眼 （n=1）。2 例 （6.9%） 经历了非眼部治疗中出现的 SAE。免疫学结果未表明存在安全性问题。最高剂量的 4 名参与者中有 3 名表现出视网膜色素上皮变化。在最高耐受剂量 （6.8 × 1011vg/眼） 下，一半的参与者在 24 个月时在 ≥5 位点保持 ≥7 dB 的改善。结论 视网膜下 AGTC-501 总体耐受性良好。尽管所有参与者都经历了至少一次 TEAE，但这些事件中的大多数本质上是轻微的，表现出完全消退，并且与视网膜下注射程序本身有关，而不是与研究药物有关。 由于 RPE 变化的发展，最高剂量表现出不利的风险收益特征。尽管这组患者的视网膜敏感性改善最高，但我们的团队已决定在未来的临床试验中不再继续使用该剂量。在最大耐受剂量下观察到初步疗效。需要进一步的研究来评估 AGTC-501 治疗 XLRP 的长期安全性和有效性。