Approved inhibitors of KRASG12C prevent oncogenic activation by sequestering the inactive, GDP-bound (OFF) form rather than directly binding and inhibiting the active, GTP-bound (ON) form. This approach provides no direct target coverage of the active protein. Expectedly, adaptive resistance to KRASG12C (OFF)-only inhibitors is observed in association with increased expression and activity of KRASG12C(ON). To provide optimal KRASG12C target coverage, we have developed BBO-8520, a first-in-class, direct dual inhibitor of KRASG12C(ON) and (OFF) forms. BBO-8520 binds in the Switch-II/Helix3 pocket, covalently modifies the target cysteine and disables effector binding to KRASG12C(ON). BBO-8520 exhibits potent signaling inhibition in growth factor activated states where current (OFF)-only inhibitors demonstrate little measurable activity. In vivo, BBO-8520 demonstrates rapid target engagement and inhibition of signaling, resulting in durable tumor regression in multiple models, including those resistant to KRASG12C(OFF)-only inhibitors. BBO-8520 is in Phase 1 clinical trials in patients with KRASG12C non-small cell lung cancer (NSCLC).

中文翻译：

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发现 BBO-8520，一种同类首创的 GTP 结合 （ON） 和 GDP 结合 （OFF） KRASG12C 的直接和共价双重抑制剂


经批准的 KRASG12C 抑制剂通过隔离无活性的 GDP 结合 （OFF） 形式，而不是直接结合和抑制活性的 GTP 结合 （ON） 形式来防止致癌激活。这种方法没有提供活性蛋白的直接靶标覆盖。预期中，观察到对仅 KRASG12C （OFF） 抑制剂的适应性耐药与 KRASG12C （ON） 的表达和活性增加有关。为了提供最佳的KRASG12C靶点覆盖，我们开发了 BBO-8520，这是一种同类首创的 KRASG12C（ON） 和 （OFF） 形式的直接双重抑制剂。BBO-8520 在 Switch-II/Helix3 口袋中结合，共价修饰靶半胱氨酸并禁用效应子与 KRASG12C（ON） 的结合。BBO-8520 在生长因子激活状态下表现出有效的信号抑制，其中当前仅 （OFF） 抑制剂几乎没有可测量的活性。在体内，BBO-8520 表现出快速靶标参与和信号传导抑制，导致在多个模型中实现持久的肿瘤消退，包括那些对仅 KRASG12C （OFF） 抑制剂耐药的模型。BBO-8520 正在 KRASG12C 非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中进行 1 期临床试验。