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Structure-activity relationship studies and design of a PTPN22 inhibitor with enhanced isozyme selectivity and cellular efficacy
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-12-06 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117129 Brenson A Jassim 1 , Yunpeng Bai 1 , Zihan Qu 2 , Conrad J Sander 1 , Jianping Lin 1 , Jinmin Miao 1 , Zhong-Yin Zhang 3
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-12-06 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117129 Brenson A Jassim 1 , Yunpeng Bai 1 , Zihan Qu 2 , Conrad J Sander 1 , Jianping Lin 1 , Jinmin Miao 1 , Zhong-Yin Zhang 3
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Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22) lies downstream of the T cell receptor (TCR) and attenuates T cell signaling by dephosphorylating key effector proteins such as LCK, Zap70, and the intracellular region of the TCR. Recent evidence implicates PTPN22 as an exciting target for enabling immunotherapeutic efficacy against cancer. We carried out structural optimization of a benzofuran salicylic acid-based orthosteric PTPN22 inhibitor 8b , using a combination of crystal structure analysis, synthesis, matched molecular pairs analysis, and biochemical and cell-based assays. Herein, we report structure-activity relationship studies, lead optimization based on the 8b -PTPN22 co-crystal structure, and cellular evaluation of the top analog. Notably, our efforts yielded compound 8b-19 , an essentially equipotent scaffold with superior isozyme selectivity, improved aqueous solubility, and significantly enhanced cellular efficacy compared to the parent 8b . This compound may serve as a lead for further optimization of PTPN22-targeting immunotherapies or as a chemical probe for interrogation for additional links between PTPN22 and immunomodulation in cells.
中文翻译：
具有增强同工酶选择性和细胞功效的 PTPN22 抑制剂的构效关系研究和设计
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型 （PTPN22） 位于 T 细胞受体 （TCR） 的下游，通过去磷酸化关键效应蛋白（如 LCK、Zap70）和 TCR 的细胞内区域来减弱 T 细胞信号传导。最近的证据表明 PTPN22 是实现针对癌症的免疫治疗效果的令人兴奋的靶点。我们结合使用晶体结构分析、合成、匹配分子对分析以及生化和基于细胞的测定，对基于苯并呋喃水杨酸的正构 PTPN22 抑制剂 8b 进行了结构优化。在此，我们报告了构效关系研究、基于 8b-PTPN22 共晶结构的先导化合物优化以及顶级类似物的细胞评估。值得注意的是，我们的努力产生了化合物 8b-19，这是一种基本等能的支架，与母体 8b 相比，具有优异的同工酶选择性、更高的水溶性以及显着增强的细胞功效。该化合物可作为进一步优化 PTPN22 靶向免疫疗法的先导化合物，或作为询问 PTPN22 与细胞免疫调节之间额外联系的化学探针。
更新日期：2024-12-06
中文翻译：
具有增强同工酶选择性和细胞功效的 PTPN22 抑制剂的构效关系研究和设计
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型 （PTPN22） 位于 T 细胞受体 （TCR） 的下游，通过去磷酸化关键效应蛋白（如 LCK、Zap70）和 TCR 的细胞内区域来减弱 T 细胞信号传导。最近的证据表明 PTPN22 是实现针对癌症的免疫治疗效果的令人兴奋的靶点。我们结合使用晶体结构分析、合成、匹配分子对分析以及生化和基于细胞的测定，对基于苯并呋喃水杨酸的正构 PTPN22 抑制剂 8b 进行了结构优化。在此，我们报告了构效关系研究、基于 8b-PTPN22 共晶结构的先导化合物优化以及顶级类似物的细胞评估。值得注意的是，我们的努力产生了化合物 8b-19，这是一种基本等能的支架，与母体 8b 相比，具有优异的同工酶选择性、更高的水溶性以及显着增强的细胞功效。该化合物可作为进一步优化 PTPN22 靶向免疫疗法的先导化合物，或作为询问 PTPN22 与细胞免疫调节之间额外联系的化学探针。
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