Inspired by our previous finding that targeting the 150-cavity with a multisite-binding strategy emerged as an effective approach to obtain more potent and selective neuraminidase (NA) inhibitors against influenza virus, we present here the design, synthesis, and optimization of novel boron-containing N-substituted oseltamivir (OSC) derivatives. Exploratory structure–activity relationship (SAR) studies led to the identification of compounds 27c and 33c as the most potent NA inhibitors, surpassing OSC in potency against both wild-type group-1 NAs and oseltamivir-resistant NAs. These compounds demonstrated significant antiviral activity against several wild-type strains and H1N1pdm09 strains (EC₅₀ = 0.03 ± 0.005 and 0.03 ± 0.0008 μM, respectively). Additionally, these compounds did not exhibit significant toxicity (CC₅₀ > 200 μM in CEF cells; CC₅₀ > 250 μM in MDCK cells). These findings highlight 27c and 33c as promising next-generation anti-influenza agents.

中文翻译：

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精心设计的结构修饰产生新型含硼 N 取代的奥司他韦衍生物作为有效的神经氨酸酶抑制剂，具有显著改善的广谱抗耐药性


受我们之前发现的启发，即用多位点结合策略靶向 150 腔成为获得更有效和选择性的流感病毒神经氨酸酶 （NA） 抑制剂的有效方法，我们在这里介绍新型含硼 N 取代奥司他韦 （OSC） 衍生物的设计、合成和优化。探索性构效关系 （SAR） 研究导致化合物 27c 和 33c 被确定为最有效的 NA 抑制剂，对野生型 1 组 NA 和奥司他韦耐药 NA 的效力超过了 OSC。这些化合物对几种野生型菌株和 H1N1pdm09 菌株 （EC₅₀ = 0.03 ± 0.005 和 0.03 ± 0.0008 μM） 表现出显著的抗病毒活性。此外，这些化合物没有表现出显着的毒性（CEF 细胞中 CC₅₀ > 200 μM;CC₅₀ > 250 μM 在 MDCK 细胞中）。这些发现突出了 27c 和 33c 是有前途的下一代抗流感药物。