INTRODUCTIONHigh microglial heterogeneities hinder the development of microglia‐targeted treatment for Alzheimer's disease (AD).METHODSWe integrated 0.7 million single‐nuclei RNA‐sequencing transcriptomes from human brains using a variational autoencoder. We predicted AD‐relevant microglial subtype‐specific transition networks for disease‐associated microglia (DAM), tau microglia, and neuroinflammation‐like microglia (NIM). We prioritized drugs by specifically targeting microglia‐specific transition networks and validated drugs using two independent real‐world patient databases.RESULTSWe identified putative AD molecular drivers (e.g., SYK, CTSB, and INPP5D) in transition networks of DAM and NIM. Via specifically targeting NIM, we identified that usage of ketorolac was associated with reduced AD incidence in both MarketScan (hazard ratio [HR] = 0.89) and INSIGHT (HR = 0.83) Clinical Research Network databases, mechanistically supported by ketorolac‐treated transcriptomic data from AD patient induced pluripotent stem cell–derived microglia.DISCUSSIONThis study offers insights into the pathobiology of AD‐relevant microglial subtypes and identifies ketorolac as a potential anti‐inflammatory treatment for AD.Highlights An integrative analysis of ≈ 0.7 million single‐nuclei RNA‐sequencing transcriptomes from human brains identified Alzheimer's disease (AD)–relevant microglia subtypes. Network‐based analysis identified putative molecular drivers (e.g., SYK, CTSB, INPP5D) of transition networks between disease‐associated microglia (DAM) and neuroinflammation‐like microglia (NIM). Via network‐based prediction and population‐based validation, we identified that usage of ketorolac (a US Food and Drug Administration–approved anti‐inflammatory medicine) was associated with reduced AD incidence in two independent patient databases. Mechanistic observation showed that ketorolac treatment downregulated the Type‐I interferon signaling in patient induced pluripotent stem cell–derived microglia, mechanistically supporting its protective effects in real‐world patient databases.

中文翻译：

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基于单小胶质细胞转录组转换网络的预测和真实世界患者数据验证确定酮咯酸是治疗阿尔茨海默病的可再利用药物


引言高度小胶质细胞异质性阻碍了阿尔茨海默病 （AD） 小胶质细胞靶向治疗的发展。方法我们使用变分自动编码器整合了来自人脑的 70 万个单核 RNA 测序转录组。我们预测了疾病相关小胶质细胞 （DAM） 、 tau 小胶质细胞和神经炎症样小胶质细胞 （NIM） 的 AD 相关小胶质细胞亚型特异性转换网络。我们通过专门针对小胶质细胞特异性过渡网络来确定药物的优先级，并使用两个独立的真实世界患者数据库验证药物。结果我们在 DAM 和 NIM 的过渡网络中确定了推定的 AD 分子驱动因素 （例如 SYK、CTSB 和 INPP5D）。通过专门针对 NIM，我们确定酮咯酸的使用与 MarketScan （风险比 [HR] = 0.89） 和 INSIGHT （HR = 0.83） 临床研究网络数据库中的 AD 发病率降低有关，酮咯酸处理的转录组数据在 AD 患者诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中得到机械支持。讨论这项研究提供了对 AD 相关小胶质细胞亚型的病理生物学的见解，并确定酮咯酸是 AD 的潜在抗炎治疗药物。亮点 对来自人脑的 ≈ 70 万个单核 RNA 测序转录组的综合分析确定了阿尔茨海默病 （AD） 相关的小胶质细胞亚型。基于网络的分析确定了疾病相关小胶质细胞 （DAM） 和神经炎症样小胶质细胞 （NIM） 之间转换网络的推定分子驱动因素 （例如 SYK、CTSB、INPP5D）。 通过基于网络的预测和基于人群的验证，我们确定在两个独立的患者数据库中，酮咯酸（美国食品和药物管理局批准的抗炎药）的使用与 AD 发病率降低相关。机制观察表明，酮咯酸治疗下调了患者诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中的 I 型干扰素信号传导，在真实世界患者数据库中机械地支持其保护作用。