As a central nervous system-specific member of the protein tyrosine phosphatase (PTP) family, the striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) is an attractive drug target for neurodegenerative diseases. Here, we reported the discovery of a series of benzoic acid derivatives as new STEP inhibitors. Among them, compound 14b exhibited good STEP inhibitory activity and displayed selectivity against other PTPs. The neuroprotective activity of compound 14b was evaluated against glutamate-induced oxidative cell death in HT22 cells. Results indicated that compound 14b co-treatment prevented cell death and reduced cellular ROS accumulation. Compound 14b inhibited cell apoptosis by upregulating BCL-2 expression and downregulating BAX and C-caspase3 expression. Moreover, compound 14b was also found to provide neuroprotection to primary cortical neurons after oxygen-glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R). Further structural elaboration of compound 14b may provide new drug candidates for neurodegenerative diseases.

中文翻译：

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设计和合成新型苯甲酸衍生物作为具有神经保护特性的富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶 （STEP） 抑制剂


作为蛋白酪氨酸磷酸酶 （PTP） 家族的中枢神经系统特异性成员，富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶 （STEP） 是神经退行性疾病的一个有吸引力的药物靶点。在这里，我们报道了一系列苯甲酸衍生物作为新的 STEP 抑制剂的发现。其中，化合物 14b 表现出良好的 STEP 抑制活性，并且对其他 PTP 表现出选择性。评估化合物 14b 的神经保护活性与谷氨酸诱导的 HT22 细胞氧化细胞死亡。结果表明，化合物 14b 共处理可防止细胞死亡并减少细胞 ROS 积累。化合物 14b 通过上调 BCL-2 表达和下调 BAX 和 C-caspase3 表达来抑制细胞凋亡。此外，还发现化合物 14b 在氧-葡萄糖剥夺/再氧合 （OGD/R） 后为原代皮层神经元提供神经保护。化合物 14b 的进一步结构阐述可能为神经退行性疾病提供新的候选药物。