The rare γ-aminobutyric acid type-A receptor (GABAAR) subunit π (GABRP) is highly expressed in certain cancers, where it stimulates growth through extracellular-regulated kinase (ERK) signaling by an uncharacterized pathway. To elucidate GABRP’s signaling mechanism, we determined cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of GABRP embedded in native nanodiscs, both in the presence and absence of GABA. Structurally, GABRP homopentamers closely resemble heteropentameric GABAAR anion channels, transitioning from a closed “resting” state to an open “active” state upon GABA binding. However, functional assays reveal that GABRP responds more like a type-B metabotropic receptor. At physiological concentrations of GABA, chloride flux is not detected. Rather, GABRP activates a G-protein-coupled pathway leading to ERK signaling. Ionotropic activity is only triggered at supraphysiological GABA concentrations, effectively decoupling it from GABRP’s signaling functions. These findings provide a structural and functional blueprint for GABRP, opening new avenues for targeted inhibition of GABA growth signals in GABRP-positive cancers.

中文翻译：

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GABAA 受体π形成通过 G 蛋白依赖性途径刺激 ERK 的通道


罕见的 γ-氨基丁酸 A 型受体 （GABAAR） 亚基 π （GABRP） 在某些癌症中高度表达，它通过未表征的通路通过细胞外调节激酶 （ERK） 信号传导刺激生长。为了阐明 GABRP 的信号传导机制，我们确定了在存在和不存在 GABA 的情况下嵌入天然纳米盘中的 GABRP 的冷冻电子显微镜 （cryo-EM） 结构。在结构上，GABRP 同源五聚体与异五聚体 GABAAR 阴离子通道非常相似，在 GABA 结合后从闭合的“静止”状态转变为开放的“活性”状态。然而，功能测定显示 GABRP 的反应更像 B 型代谢受体。在生理浓度的 GABA 下，未检测到氯化物通量。相反，GABRP 激活导致 ERK 信号传导的 G 蛋白偶联通路。离子活性仅在超生理 GABA 浓度时触发，从而有效地将其与 GABRP 的信号转导功能脱钩。这些发现为 GABRP 提供了结构和功能蓝图，为 GABRP 阳性癌症中靶向抑制 GABA 生长信号开辟了新途径。