Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and leptin signal recent feeding and long-term energy stores, respectively, and play complementary roles in the modulation of energy balance. Previous work using single-cell techniques in mice revealed the existence of a population of leptin receptor ( Lepr )–containing dorsomedial hypothalamus (DMH) neurons marked by the expression of GLP-1 receptor ( Glp1r ; LepR Glp1r neurons) that play important roles in the control of feeding and body weight by leptin. Here, we demonstrate the existence of a population of LepR Glp1r neurons in the DMHs of nonhuman primates (NHPs), suggesting the potential translational relevance of these neurons. Consequently, we developed a GLP-1R/LepR dual agonist and demonstrated the physiological activity of both components in vivo using leptin-deficient and Lepr- deficient murine models. We further found roles for LepR Glp1r neurons in mediating the dual agonist’s efficacy on food intake and body weight loss. Ablating Lepr in Glp1r -expressing neurons (Lepr Glp1r KO mice) abrogated the suppression of food intake by the dual agonist. Furthermore, reactivation of Glp1r expression in Lepr neurons on an otherwise Glp1r -null background (Glp1r Lepr Re mice) was sufficient to permit the suppression of food intake and body weight by the dual agonist. Hence, LepR Glp1r neurons represent targets for a GLP-1R/LepR dual agonist that potently reduces food intake and body weight.

中文翻译：

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Glp1r-Lepr 共表达神经元通过 GLP-1/瘦素双重激动剂调节对食物摄入和体重的抑制


胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 和瘦素分别发出近期进食和长期能量储存信号，并在能量平衡的调节中发挥互补作用。先前在小鼠中使用单细胞技术的工作揭示了存在一个含有瘦素受体 （ Lepr ） 的背内侧下丘脑 （DMH） 神经元群，其标志是 GLP-1 受体 （ Glp1r ;LepR Glp1r 神经元），它们在瘦素控制摄食和体重中起重要作用。在这里，我们证明了非人灵长类动物 （NHP） 的 DMH 中存在 LepR Glp1r 神经元群，表明这些神经元的潜在翻译相关性。因此，我们开发了一种 GLP-1R/LepR 双重激动剂，并使用瘦素缺陷和麻素缺陷小鼠模型在体内证明了两种成分的生理活性。我们进一步发现 LepR Glp1r 神经元在介导双重激动剂对食物摄入和体重减轻的疗效中的作用。在表达 Glp1r 的神经元 （Lepr Glp1r KO 小鼠） 中消融 Lepr 消除了双重激动剂对食物摄入的抑制。此外，在其他 Glp1r -null 背景 （Glp1r Lepr Re 小鼠） 上 Lepr 神经元中 Glp1r 表达的重新激活足以允许双重激动剂抑制食物摄入和体重。因此，LepR Glp1r 神经元代表 GLP-1R/LepR 双重激动剂的靶标，可有效降低食物摄入量和体重。