Background: Treatments after anti-PD-1 therapy for patients with recurrent, metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) are limited. Blocking phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling may lead to tumor immunomodulation and enhanced taxane sensitivity. This phase 2 trial evaluated dual, selective PI3Kδ/γ inhibition with docetaxel in patients with anti-PD-1 refractory R/M HNSCC. Design: Patients received duvelisib (25 mg orally twice daily) with docetaxel (75 mg/m2 IV) every 21-days. The primary endpoint was overall response rate (ORR) (RECISTv1.1), employing a Simon two-stage design. Secondary endpoints: safety, progression-free survival (PFS), overall survival (OS); exploratory endpoints: correlating immunologic and genomic parameters with outcomes. Results: From 11/1/21 to 10/10/23, 26 patients enrolled (median age: 64, 96% men, 54% with HPV+ disease; primary site: 12 oropharynx, 11 oral cavity, 3 larynx/hypopharynx. Best ORR was 19% (5/26) (95%CI: 6.8-40.7%), all were partial responses (median duration: 5.1 months [0.7-15.5]); 46% (12/26) exhibited stable disease and 32% (8/26) progression (1 unevaluable). Two patients remain on-treatment at data cutoff; 25% (6/24) came off for toxicity. Grade 3+ treatment-related adverse events were observed in 50% (13/26), most often elevated liver function tests (6, 23%). No deaths were treatment related. At median follow-up of 6.5 months (0.7-26), median PFS: 2.8 months (95%CI: 1.9-7.0); 17/26 patients had died. Median OS: 10.2 months (95%CI: 6.7-15.9), favoring HPV-negative patients. Greater tumor CD3+/CD8+ T cell infiltration trended with improved outcomes. Conclusion(s): We report a favorable response rate when combining a selective PI3K pathway inhibitor and taxane in patients with anti-PD-1 refractory HNSCC. ClinicalTrials.gov: NCT05057247

中文翻译：

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Duvelisib 联合多西他赛治疗抗 PD-1 难治性、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者


背景： 复发性、转移性 （R/M） 头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 患者抗 PD-1 治疗后的治疗是有限的。阻断磷脂酰肌醇 3-激酶 （PI3K） 信号传导可能导致肿瘤免疫调节和紫杉烷敏感性增强。该 2 期试验评估了多西他赛对抗 PD-1 难治性 R/M HNSCC 患者的双重选择性 PI3Kδ/γ 抑制。设计： 患者每 21 天接受 duvelisib （25 mg 口服，每天两次） 和多西他赛 （75 mg/m2 IV）。主要终点是总缓解率 （ORR） （RECISTv1.1），采用 Simon 两阶段设计。次要终点：安全性、无进展生存期 （PFS）、总生存期 （OS）;探索性终点：将免疫学和基因组参数与结果相关联。结果：从 21 年 11 月 1 日至 23 年 10 月 10 日，入组了 26 名患者（中位年龄：64 岁，96% 男性，54% 患有 HPV+ 疾病;主要部位：12 个口咽，11 个口腔，3 个喉/下咽。最佳 ORR 为 19% （5/26） （95% CI： 6.8-40.7%），均为部分缓解 （中位持续时间： 5.1 个月 [0.7-15.5]）;46% （12/26） 表现出疾病稳定，32% （8/26） 进展 （1 例无法评估）。两名患者在数据截止时仍在接受治疗;25% （6/24） 因毒性而脱落。在 50% （13/26） 中观察到 3+ 级治疗相关不良事件，最常见的是肝功能检查升高 （6， 23%）。没有死亡与治疗相关。中位随访 6.5 个月 （0.7-26），中位 PFS：2.8 个月 （95% CI：1.9-7.0）;17/26 名患者死亡。中位 OS：10.2 个月 （95% CI： 6.7-15.9），有利于 HPV 阴性患者。更大的肿瘤 CD3 + / CD8 + T 细胞浸润呈改善趋势，结果改善。 结论： 我们报告了在抗 PD-1 难治性 HNSCC 患者中联合选择性 PI3K 通路抑制剂和紫杉烷时具有良好的反应率。临床试验。政府： NCT05057247