Mono-ubiquitination of lysine 18 on histone H3 (H3K18ub), catalyzed by UHRF1, is a DNMT1 docking site that facilitates replication-coupled DNA methylation maintenance. Its functions beyond this are unknown. Here, we genomically map simultaneous increases in UHRF1-dependent H3K18ub and SUV39H1/H2-dependent H3K9me3 following DNMT1 inhibition. Mechanistically, transient accumulation of hemi-methylated DNA at CpG islands facilitates UHRF1 recruitment and E3 ligase activity toward H3K18. Notably, H3K18ub enhances SUV39H1/H2 methyltransferase activity and, in colon cancer cells, nucleates new H3K9me3 domains at CpG island promoters of DNA methylation-silenced tumor suppressor genes (TSGs). Disrupting UHRF1 enzyme activity prevents H3K9me3 accumulation while promoting PRC2-dependent H3K27me3 as a tertiary layer of gene repression in these regions. By contrast, disrupting H3K18ub-dependent SUV39H1/H2 activity enhances the transcriptional activating and antiproliferative effects of DNMT1 inhibition. Collectively, these findings reveal roles for UHRF1 and H3K18ub in regulating a hierarchy of repressive histone methylation signaling and rationalize a combination strategy for epigenetic cancer therapy.

中文翻译：

---

DNA 低甲基化促进 H3K18ub 和 H3K9me3 之间 UHRF1 和 SUV39H1/H2 依赖性串扰，以增强异染色质状态


由 UHRF1 催化的组蛋白 H3 （H3K18ub） 上赖氨酸 18 的单泛素化是一个 DNMT1 停靠位点，可促进复制偶联 DNA 甲基化维持。除此之外，它的功能尚不清楚。在这里，我们基因组地绘制了 DNMT1 抑制后 UHRF1 依赖性 H3K18ub 和 SUV39H1/H2 依赖性 H3K9me3 同时增加。从机制上讲，半甲基化 DNA 在 CpG 岛的瞬时积累促进了 UHRF1 募集和 E3 连接酶对 H3K18 的活性。值得注意的是，H3K18ub 增强了 SUV39H1/H2 甲基转移酶活性，并且在结肠癌细胞中，在 DNA 甲基化沉默的抑癌基因 （TSG） 的 CpG 岛启动子处使新的 H3K9me3 结构域成核。破坏 UHRF1 酶活性可防止 H3K9me3 积累，同时促进 PRC2 依赖性 H3K27me3 成为这些区域基因抑制的第三层。相比之下，破坏 H3K18ub 依赖性 SUV39H1/H2 活性增强了 DNMT1 抑制的转录激活和抗增殖作用。总的来说，这些发现揭示了 UHRF1 和 H3K18ub 在调节抑制性组蛋白甲基化信号传导层次结构中的作用，并合理化了表观遗传学癌症治疗的联合策略。