Patients suffering from von Willebrand disease (VWD) have reduced quality-of-life despite current treatment options. Moreover, innovation in VWD therapeutic strategies has essentially stalled and available treatments have remained unchanged for decades. Therefore, there is an unmet need to develop new therapeutic strategies for VWD-patients, especially for the large portion of those with VWD-type 1. Due to species differences, the available VWD murine models are not suitable for preclinical studies, making it difficult to test new therapeutic approaches in vivo. With this in mind, we generated mice selectively expressing human von Willebrand factor (VWF) and human GPIbα. Because this fully humanized model was found to express low VWF (12%) and FVIII (40%) levels with normal multimer profile and activity/antigen ratio, we repositioned it as a VWD-type 1 model (hVWD1 mice). In depth characterization of this model confirmed VWD-type 1 features with a decrease in platelet adhesion and thrombus formation in vitro. In vivo, a moderate bleeding phenotype was observed which was corrected upon the administration of recombinant-VWF or upon histamine-induced release of endothelial VWF. In search for new therapeutic options for VWD, we designed a bispecific single-domain antibody that bridges VWF to albumin (KB-V13A12). Remarkably, a single subcutaneous administration of KB-V13A12 coincided with a sustained 2-fold increase in VWF antigen levels for up to 10 days and normalized haemostasis in a tail-clip model in hVWD1 mice. We have developed a unique humanized mouse model for VWD-type 1 and a promising new therapeutic that corrected haemostasis in these mice.

中文翻译：

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完全人源化的血管性血友病 1 型小鼠模型，作为研究新型治疗方案的独特平台。


尽管目前的治疗方案有，但患有血管性血友病 （VWD） 的患者生活质量有所下降。此外，VWD 治疗策略的创新基本上停滞不前，可用的治疗方法几十年来一直保持不变。因此，为 VWD 患者开发新的治疗策略的需求尚未得到满足，尤其是对于大部分 VWD 1 型患者。由于物种差异，可用的 VWD 小鼠模型不适合临床前研究，因此难以在体内测试新的治疗方法。考虑到这一点，我们生成了选择性表达人血管性血友病因子 （VWF） 和人 GPIbα 的小鼠。由于发现这种完全人源化模型表达低 VWF （12%） 和 FVIII （40%） 水平，而多聚体谱和活性/抗原比率正常，因此我们将其重新定位为 VWD 1 型模型 （hVWD1 小鼠）。该模型的深入表征证实了 VWD 1 型特征，在体外血小板粘附和血栓形成减少。在体内，观察到中度出血表型，在施用重组 VWF 或组胺诱导的内皮 VWF 释放时得到纠正。为了寻找 VWD 的新治疗选择，我们设计了一种将 VWF 桥接到白蛋白 （KB-V13A12） 的双特异性单域抗体。值得注意的是，KB-V13A12 的单次皮下给药与 VWF 抗原水平持续增加 2 倍长达 10 天相吻合，并且在 hVWD1 小鼠的尾夹模型中使止血正常化。我们开发了一种独特的 VWD 1 型人源化小鼠模型和一种有前途的新疗法，可以纠正这些小鼠的止血。