Background and Aims Marfan syndrome (MFS) is a hereditary disorder primarily caused by mutations in the FBN1 gene. Its critical cardiovascular manifestation is thoracic aortic aneurysm (TAA), which poses life-threatening risks. Owing to the lack of effective pharmacological therapies, surgical intervention continues to be the current definitive treatment. In this study, the role of Piezo-type mechanosensitive ion channel component 1 (Piezo1) in MFS was investigated and the activation of PIEZO1 was identified as a potential treatment for MFS. Methods PIEZO1 expression was detected in MFS mice (Fbn1C1041G/+) and patients. Piezo1 conditional knockout mice in vascular smooth muscle cells of MFS mice (MFS × CKO) was generated, and bioinformatics analysis and experiments in vitro and in vivo were performed to investigate the role of Piezo1 in MFS. Results PIEZO1 expression decreased in the aortas of MFS mice; MFS × CKO mice showed aggravated TAA, inflammation, extracellular matrix remodelling, and TGF-β pathway activation compared to MFS mice. Mechanistically, PIEZO1 knockout exacerbated the activation of the TGF-β signalling pathway by inhibiting the endocytosis and autophagy of TGF-β receptor 2 mediated by Rab GTPase 3C. Additionally, the pharmacological activation PIEZO1 through Yoda1 prevented TGF-β signalling pathway activation and reversed TAA in MFS mice. Conclusions Piezo1 deficiency aggravates MFS aneurysms by promoting TGF-β signalling pathway activation via TGF-β receptor 2 endocytosis and a decrease in autophagy. These data suggest that PIEZO1 may be a potential therapeutic target for MFS treatment.

中文翻译：

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PIEZO1 通过 TGFBR2 抑制 TGF-β 信号通路减轻马凡综合征动脉瘤的发展


背景和目的 马凡综合征 （MFS） 是一种主要由 FBN1 基因突变引起的遗传性疾病。其关键的心血管表现是胸主动脉瘤 （TAA），这会带来危及生命的风险。由于缺乏有效的药物治疗，手术干预仍然是目前的确定性治疗方法。在本研究中，研究了压电型机械敏感离子通道分量 1 （Piezo1） 在 MFS 中的作用，并确定 PIEZO1 的激活是 MFS 的潜在治疗方法。方法 在 MFS 小鼠 （Fbn1C1041G/+） 和患者中检测 PIEZO1 表达。在 MFS 小鼠血管平滑肌细胞中生成 Piezo1 条件性敲除小鼠 （MFS × CKO），并进行体外和体内生物信息学分析和实验，以研究 Piezo1 在 MFS 中的作用。结果 PIEZO1 在 MFS 小鼠主动脉中的表达降低;与 MFS 小鼠相比，MFS × CKO 小鼠表现出加重的 TAA 、炎症、细胞外基质重塑和 TGF-β 通路激活。从机制上讲，PIEZO1 敲除通过抑制 Rab GTP 酶 3C 介导的 TGF-β 受体 2 的内吞作用和自噬，加剧了 TGF-β 信号通路的激活。此外，通过 Yoda1 的药理学激活 PIEZO1 阻止了 TGF-β 信号通路激活并逆转了 MFS 小鼠的 TAA。结论 Piezo1 缺陷通过 TGF-β 受体 2 内吞作用促进 TGF-β 信号通路激活和自噬减少，从而加重 MFS 动脉瘤。这些数据表明 PIEZO1 可能是 MFS 治疗的潜在治疗靶点。