Akuammicine (1), an alkaloid isolated from Picralima nitida, is an agonist of the kappa opioid receptor (κOR). To establish structure–activity relationships (SARs) for this structurally unique κOR ligand, a collection of semisynthetic derivatives was synthesized. Evaluating these derivatives for their ability to activate the κOR and mu opioid receptor (μOR) revealed key SAR trends and identified derivatives with enhanced κOR potency. Most notably, substitutions to the C10 position of the aryl ring led to a > 200-fold improvement in κOR potency and nearly complete selectivity for the κOR. A selection of the most potent ligands was shown to possess differing abilities recruitment of β-Arrestin-2 to the κOR, indicating they have distinct signaling properties from each other and existing κOR ligands. The discovery of these κOR agonists underscores the potential of using natural products to identify new classes of potent and selective ligands and provides new tools to probe the κOR.

中文翻译：

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发现源自 Akuammicine 的强效 Kappa 阿片受体激动剂


Akuammicine （1） 是一种从 Picralima nitida 中分离的生物碱，是 κ 阿片受体 （κOR） 的激动剂。为了建立这种结构独特的 κOR 配体的构效关系 （SAR），合成了一系列半合成衍生物。评估这些衍生物激活 κOR 和 mu 阿片受体 （μOR） 的能力揭示了关键的 SAR 趋势并确定了具有增强 κOR 效力的衍生物。最值得注意的是，取代芳基环的 C10 位置导致 κOR 效力提高 > 200 倍，并且对 κOR 的选择性几乎完全。研究显示，一些最有效的配体具有将 β-Arrestin-2 募集到 κOR 的不同能力，表明它们彼此和现有 κOR 配体具有不同的信号传导特性。这些 κOR 激动剂的发现强调了使用天然产物鉴定新型有效和选择性配体的潜力，并为探测 κOR 提供了新工具。