Fibrinolysis influences the mobilization of hematopoietic stem cells from their bone marrow microenvironment (BMM). Here we show that activation of plasmin, a key fibrinolytic agent, by annexin A2 (ANXA2) distinctly impacts progression of BCR-ABL1⁺ B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) via modulation of the extracellular matrix (ECM) in the BMM. The dense ECM in a BMM with decreased plasmin activity entraps insulin-like growth factor (IGF) 1 and reduces mTORC2-dependent signaling and proliferation of B-ALL cells. Conversely, B-ALL conditions the BMM to induce hepatic generation of plasminogen, the plasmin precursor. Treatment with ε-aminocaproic acid (EACA), which inhibits plasmin activation, reduces tumor burden and prolongs survival, including in xenogeneic models via increased fibronectin in the BMM. Human data confirm that IGF1 and fibronectin staining in trephine biopsies are correlated. Our studies suggest that fibrinolysis-mediated ECM remodeling and subsequent growth factor release influence B-ALL progression and inhibition of this process by EACA may be beneficial as adjunct therapy.

纤维蛋白溶解会影响造血干细胞从骨髓微环境 （BMM） 中的动员。在这里，我们表明膜联蛋白 A2 （ANXA2） 激活纤溶酶（一种关键的纤溶剂）通过调节 BMM 中的细胞外基质 （ECM） 显着影响 BCR-ABL1⁺ B 细胞急性淋巴细胞白血病 （B-ALL） 的进展。纤溶酶活性降低的 BMM 中致密的 ECM 包埋了胰岛素样生长因子 （IGF） 1，并减少了 mTORC2 依赖性信号转导和 B-ALL 细胞的增殖。相反，B-ALL 调节 BMM 以诱导肝脏产生纤溶酶原，纤溶酶前体。用 ε-氨基己酸 （EACA） 治疗，抑制纤溶酶活化，减少肿瘤负荷并延长生存期，包括通过 BMM 中增加纤连蛋白的异种模型。人类数据证实，环钻活检中的 IGF1 和纤连蛋白染色是相关的。我们的研究表明，纤维蛋白溶解介导的 ECM 重塑和随后的生长因子释放会影响 B-ALL 进展，EACA 抑制这一过程可能作为辅助治疗是有益的。