BACKGROUND Patients with heart failure, a preserved ejection fraction (HFpEF), and obesity have significant disability and suffer frequent exacerbations of heart failure. We hypothesized that tirzepatide, a long-acting agonist of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptors, would improve a comprehensive suite of clinical endpoints, including measures of health status, functional capacity, quality of life, exercise tolerance, patient well-being, and medication burden in these patients. METHODS 731 patients in class II-IV heart failure, ejection fraction ≥50%, and body mass index ≥30 kg/m2 were randomized(double-blind) to tirzepatide(titrated up to 15mg subcutaneously weekly)(n=364) or placebo(n=367), added to background therapy for a median of 104 weeks (Q1=66, Q3=126 weeks). PRIMARY ENDPOINTS tirzepatide reduced the combined risk of cardiovascular death or worsening heart failure and improved Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score(KCCQ-CSS). The current expanded analysis included sensitivity analyses of the primary endpoints, 6-minute walk distance(6MWD), EQ-5D-5L health state index, Patient Global Impression of Severity Overall Health(PGIS), NYHA class, use of heart failure medications, and a hierarchical composite based on all-cause death, worsening heart failure, and 52-week changes in KCCQ-CSS and 6MWD. RESULTS Patients were aged 65.2±10.7, 53.8%(n=393) were female; BMI 38.2±6.7kg/m2, KCCQ-CSS 53.5±18.5, 6MWD 302.8±81.7meters, and 53%(n=388) had a worsening heart failure event in the prior 12 months. Compared with placebo, tirzepatide produced a consistent beneficial effect across all composites of death and worsening heart failure events, analyzed as time-to-first-event (hazard ratios 0.41-0.67). At 52 weeks, tirzepatide increased KCCQ-CSS 6.9 points (95%CI, 3.3, 10.6, P<0.001), 6MWD 18.3 meters (95%CI, 9.9, 26.7, P<0.001) and EQ-5D-5L 0.06 (95%CI, 0.03, 0.09, P<0.001). The tirzepatide group shifted to a more favorable PGIS (proportional odds ratio 1.99 (95%CI, 1.44, 2.76) and NYHA class (proportional odds ratio 2.26 (95%CI, 1.54, 3.31), both P<0.001 and required less heart failure medications (P=0.015). The broad spectrum of effects was reflected in benefits on the hierarchical composite (win ratio 1.63, 95%CI, 1.17, 2.28;P=0.004). CONCLUSIONS Tirzepatide produced a comprehensive, meaningful improvement in heart failure across multiple complementary domains; enhanced health status, quality of life, functional capacity, exercise tolerance and well-being; and reduced symptoms and medication burden in patients with HFpEF and obesity.

中文翻译：

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Tirzepatide 对心力衰竭、射血分数保留和肥胖患者临床轨迹的影响。


背景 患有心力衰竭、保留射血分数 （HFpEF） 和肥胖的患者有严重的残疾，并且心力衰竭经常恶化。我们假设 tirzepatide 是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1 受体的长效激动剂，将改善一套全面的临床终点，包括这些患者的健康状况、功能能力、生活质量、运动耐量、患者健康状况和药物负担的测量。方法 731 例 II-IV 级心力衰竭患者，射血分数 ≥50%，体重指数 ≥30 kg/m2 随机分配（双盲）至 tirzepatide（每周皮下滴定至 15 mg）（n=364）或安慰剂（n=367），加入背景治疗，中位时间为 104 周 （Q1=66，Q3=126 周）。主要终点 tirzepatide 降低了心血管死亡或心力衰竭恶化的综合风险，并改善了堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 （KCCQ-CSS）。目前的扩展分析包括主要终点、6 分钟步行距离 （6MWD）、EQ-5D-5L 健康状况指数、患者总体健康状况严重程度的总体印象 （PGIS）、NYHA 分级、心力衰竭药物的使用，以及基于全因死亡、心力衰竭恶化以及 KCCQ-CSS 和 6MWD 的 52 周变化的分层复合。结果 患者年龄 65.2±10.7，其中 53.8%（n=393） 为女性;BMI 38.2±6.7kg/m2，KCCQ-CSS 53.5±18.5,6MWD 302.8±81.7 米，53%（n=388）在过去 12 个月内发生心力衰竭事件恶化。与安慰剂相比，tirzepatide 在死亡和心力衰竭恶化事件的所有复合体中产生了一致的有益效果，分析为首次事件的时间 （风险比 0.41-0.67）。 52 周时，tirzepatide 使 KCCQ-CSS 增加 6.9 分 （95%CI， 3.3， 10.6， P<0.001），6MWD 18.3 米 （95%CI， 9.9， 26.7， P<0.001） 和 EQ-5D-5L 0.06 （95%CI， 0.03， 0.09， P<0.001）。tirzepatide 组转向更有利的 PGIS （比例比值比 1.99 （95%CI， 1.44， 2.76） 和 NYHA 分级 （比例比值比 2.26 （95%CI， 1.54， 3.31），均 P<0.001 且需要较少的心力衰竭药物 （P=0.015）。广泛的影响反映在对分层复合的益处上（胜率 1.63,95%CI，1.17,2.28;P=0.004）。结论 Tirzepatide 在多个互补领域对心力衰竭产生了全面、有意义的改善;改善健康状况、生活质量、功能能力、运动耐力和幸福感;并减轻 HFpEF 和肥胖患者的症状和药物负担。