Lipids and lipid metabolism play an important role in RNA virus replication, which typically occurs on host cell endomembrane structures in the cytoplasm through mechanisms that are not yet fully identified. We conducted genome-scale CRISPR screening and identified sphingomyelin synthase 1 (SMS1; encoded by SGMS1) as a critical host factor for infection by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus (SFTSV). SGMS1 knockout reduced sphingomyelin (SM) (d18:1/16:1) levels, inhibiting SFTSV replication. A helix-turn-helix motif in SFTSV RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) directly binds to SM(d18:1/16:1) in Golgi apparatus, which was also observed in SARS-CoV-2 and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV), both showing inhibited replication in SGMS1-KO cells. SM metabolic disturbance is associated with disease severity of viral infections. We designed a novel SMS1 inhibitor that protects mice against lethal SFTSV infection and reduce SARS-CoV-2 replication and pathogenesis. These findings highlight the critical role of SMS1 and SM(d18:1/16:1) in RNA virus replication, suggesting a broad-spectrum antiviral strategy.

中文翻译：

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宿主特异性鞘磷脂对于多种 RNA 病毒的复制至关重要


脂质和脂质代谢在 RNA 病毒复制中起重要作用，这通常通过尚未完全确定的机制发生在细胞质中的宿主细胞内膜结构上。我们进行了基因组规模的 CRISPR 筛选，并确定鞘磷脂合酶 1 （SMS1;由 SGMS1 编码） 是血小板减少综合征病毒 （SFTSV） 严重发热感染的关键宿主因子。SGMS1 敲除降低了鞘磷脂 （SM） （d18：1/16：1） 水平，抑制了 SFTSV 复制。SFTSV RNA 依赖性 RNA 聚合酶 （RdRp） 中的螺旋转角螺旋基序直接与高尔基体中的 SM （d18：1/16：1） 结合，这在 SARS-CoV-2 和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 （LCMV） 中也观察到，两者在 SGMS1-KO 细胞中均显示复制受到抑制。SM 代谢紊乱与病毒感染的疾病严重程度有关。我们设计了一种新型 SMS1 抑制剂，可保护小鼠免受致命的 SFTSV 感染并减少 SARS-CoV-2 复制和发病机制。这些发现强调了 SMS1 和 SM （d18：1/16：1） 在 RNA 病毒复制中的关键作用，表明了一种广谱抗病毒策略。