ImportanceElevated lipoprotein(a) increases the risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and aortic stenosis.ObjectiveTo evaluate the effects of zerlasiran, a small-interfering RNA targeting hepatic synthesis of apolipoprotein(a), on lipoprotein(a) serum concentration.Design, Setting, and ParticipantsA multicenter trial in patients with stable ASCVD with serum lipoprotein(a) concentrations greater than or equal to 125 nmol/L at 26 sites in Europe and South Africa between January 3, 2023, and April 27, 2023, with last follow-up on July 1, 2024.InterventionsParticipants randomized to receive a subcutaneous dose of placebo every 16 weeks for 3 doses (n = 23) or every 24 weeks for 2 doses (n = 24) or zerlasiran 450 mg every 24 weeks for 2 doses (n = 45), 300 mg every 16 weeks for 3 doses (n = 42), or 300 mg every 24 weeks for 2 doses (n = 44).Main Outcome and MeasuresThe primary outcome was the time-averaged percent change in lipoprotein(a) concentration from baseline to 36 weeks, with follow-up to 60 weeks.ResultsAmong 178 patients, mean (SD) age was 63.7 (9.4) years, 46 (25.8%) were female, with a median (IQR) baseline lipoprotein(a) concentration of 213 (177-282) nmol/L; 172 patients completed the trial. Compared with the pooled placebo group, the least-squares mean time-averaged percent change in lipoprotein(a) concentration from baseline to week 36 was −85.6% (95% CI, −90.9% to −80.3%), −82.8% (95% CI, −88.2% to −77.4%), and −81.3% (95% CI, −86.7% to −76.0%) for the 450 mg every 24 weeks, 300 mg every 16 weeks, and 300 mg every 24 weeks groups, respectively. Median (IQR) percent change in lipoprotein(a) concentration at week 36 was −94.5% (−97.3% to −84.2%) for the 450 mg every 24 weeks group, −96.4% (−97.7% to −92.3%) for the 300 mg every 16 weeks group, and −90.0% (−93.7% to −81.3%) for the 300 mg every 24 weeks group. The most common treatment-related adverse effects were injection site reactions, with mild pain occurring in 2.3% to 7.1% of participants in the first day following drug administration. There were 20 serious adverse events in 17 patients, none considered related to the study drug.ConclusionsZerlasiran was well-tolerated and reduced time-averaged lipoprotein(a) concentration by more than 80% during 36 weeks of treatment in patients with ASCVD.Trial RegistrationClinicalTrials.gov Identifier: NCT05537571

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Zerlasiran—一种靶向小干扰 RNA 脂蛋白 （a）


重要性脂蛋白升高 （a） 会增加动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 和主动脉瓣狭窄的风险。目的评价 zerlasiran（一种靶向载脂蛋白 （a） 肝脏合成的小干扰 RNA 对脂蛋白 （a） 血清浓度的影响。设计、设置和参与者2023 年 1 月 3 日至 2023 年 4 月 27 日期间，在欧洲和南非的 26 个地点对血清脂蛋白 （a） 浓度大于或等于 125 nmol/L 的稳定型 ASCVD 患者进行的一项多中心试验，最后一次随访时间为 2024 年 7 月 1 日。450 毫克，每 24 周一次，共 2 剂 （n = 45），每 16 周 300 毫克，共 3 剂 （n = 42），或 300 毫克，每 24 周一次，共 2 剂 （n = 44）。主要结局和测量主要结局是脂蛋白 （a） 浓度从基线到 36 周的时间平均百分比变化，随访至 60 周。结果178 例患者中，平均 （SD） 年龄为 63.7 （9.4） 岁，女性 46 例 （25.8%），中位 （IQR） 基线脂蛋白 （a） 浓度为 213 （177-282） nmol/L;172 名患者完成了试验。与混合安慰剂组相比，脂蛋白 （a） 浓度从基线到第 36 周的最小二乘平均时间平均百分比变化为 -85.6%（95% CI，-90.9% 至 -80.3%）、-82.8%（95% CI，-88.2% 至 -77.4%）和 -81.3%（95% CI，-86.7% 至 -76.0%）450 mg 每 24 周、300 mg 每 16 周和 300 mg 每 24 周组， 分别。每 24 周 450 mg 组在第 36 周时脂蛋白 （a） 浓度的中位 （IQR） 百分比变化为 -94.5%（-97.3% 至 -84.2%），-96.4%（-97.7% 至 -92。3%），每 16 周 300 毫克组，每 24 周 300 毫克组为 -90.0%（-93.7% 至 -81.3%）。最常见的治疗相关不良反应是注射部位反应，2.3% 至 7.1% 的参与者在给药后第一天出现轻度疼痛。17 例患者有 20 例严重不良事件，无 1 例被认为与研究药物有关。结论 Zerlasiran 耐受性良好，在 ASCVD 患者治疗 36 周期间，时间平均脂蛋白 （a） 浓度降低了 80% 以上。试验注册临床试验。gov 标识符： NCT05537571