ImportanceMuvalaplin inhibits lipoprotein(a) formation. A 14-day phase 1 study demonstrated that muvalaplin was well tolerated and reduced lipoprotein(a) levels up to 65%. The effect of longer administration of muvalaplin on lipoprotein(a) levels in individuals at high cardiovascular risk remains uncertain.ObjectivesTo determine the effect of muvalaplin on lipoprotein(a) levels and to assess safety and tolerability.Design, Setting, and ParticipantsPhase 2, placebo-controlled, randomized, double-blind trial enrolling 233 participants with lipoprotein(a) concentrations of 175 nmol/L or greater with atherosclerotic cardiovascular disease, diabetes, or familial hypercholesterolemia at 43 sites in Asia, Europe, Australia, Brazil, and the United States between December 10, 2022, and November 22, 2023.InterventionsParticipants were randomized to receive orally administered muvalaplin at dosages of 10 mg/d (n = 34), 60 mg/d (n = 64), or 240 mg/d (n = 68) or placebo (n = 67) for 12 weeks.Main Outcomes and MeasuresThe primary end point was the placebo-adjusted percentage change from baseline in lipoprotein(a) molar concentration at week 12, using an assay to measure intact lipoprotein(a) and a traditional apolipoprotein(a)-based assay. Secondary end points included the percentage change in apolipoprotein B and high-sensitivity C-reactive protein.ResultsThe median age of study participants was 66 years; 33% were female; and 27% identified as Asian, 4% as Black, and 66% as White. Muvalaplin resulted in placebo-adjusted reductions in lipoprotein(a) of 47.6% (95% CI, 35.1%-57.7%), 81.7% (95% CI, 78.1%-84.6%), and 85.8% (95% CI, 83.1%-88.0%) for the 10-mg/d, 60-mg/d, and 240-mg/d dosages, respectively, using an intact lipoprotein(a) assay and 40.4% (95% CI, 28.3%-50.5%), 70.0% (95% CI, 65.0%-74.2%), and 68.9% (95% CI, 63.8%-73.3%) using an apolipoprotein(a)-based assay. Dose-dependent reductions in apolipoprotein B were observed at 8.9% (95% CI, −2.2% to 18.8%), 13.1% (95% CI, 4.4%-20.9%), and 16.1% (95% CI, 7.8%-23.7%) at 10 mg/d, 60 mg/d, and 240 mg/d, respectively. No change in high-sensitivity C-reactive protein was observed. No safety or tolerability concerns were observed at any dosage.Conclusions and RelevanceMuvalaplin reduced lipoprotein(a) measured using intact lipoprotein(a) and apolipoprotein(a)-based assays and was well tolerated. The effect of muvalaplin on cardiovascular events requires further investigation.Trial RegistrationClinicalTrials.gov Identifier: NCT05563246

中文翻译：

---

口服莫伐拉普林降低脂蛋白 （a）


重要性Muvalaplin 抑制脂蛋白 （a） 的形成。一项为期 14 天的 1 期研究表明，穆伐拉普林耐受性良好，脂蛋白 （a） 水平降低高达 65%。长期服用莫伐拉普林对心血管高危个体脂蛋白 （a） 水平的影响仍不确定。目的确定莫伐拉普林对脂蛋白 （a） 水平的影响并评估安全性和耐受性。设计、设置和参与者第 2 阶段、安慰剂对照、随机、双盲试验，在 2022 年 12 月 10 日至 2023 年 11 月 22 日期间，在亚洲、欧洲、澳大利亚、巴西和美国的 43 个地点招募了 233 名脂蛋白 （a） 浓度为 175 nmol/L 或更高的动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病或家族性高胆固醇血症的参与者。34）、60 mg/d （n = 64） 或 240 mg/d （n = 68） 或安慰剂 （n = 67） 持续 12 周。主要结局和测量主要终点是第 12 周时脂蛋白 （a） 摩尔浓度相对于基线的安慰剂调整百分比变化，使用测定法测量完整脂蛋白 （a） 和传统的基于载脂蛋白 （a） 的测定法。次要终点包括载脂蛋白 B 和高敏 C 反应蛋白的百分比变化。结果研究参与者的中位年龄为 66 岁;33% 为女性;27% 的人认为自己是亚裔，4% 是黑人，66% 是白人。使用完整脂蛋白 （a） 测定和 40.4%（95% CI，28.3%-50.5%），穆伐拉普林导致 10 mg/d、60 mg/d 和 240 mg/d 剂量的安慰剂调整后脂蛋白 （a） 降低 47.6%（95% CI，35.1%-57.7%）、81.7%（95% CI，78.1%-84.6%）和 85.8%（95% CI，83.1%-88.0%），70。使用基于载脂蛋白 （a） 的测定法，分别为 0% （95% CI， 65.0%-74.2%） 和 68.9% （95% CI， 63.8%-73.3%）。在 10 mg/d、60 mg/d 和 240 mg/d 时，分别观察到载脂蛋白 B 的剂量依赖性降低为 8.9% （95% CI，-2.2% 至 18.8%）、13.1% （95% CI，4.4%-20.9%） 和 16.1% （95% CI，7.8%-23.7%）。未观察到高敏 C 反应蛋白的变化。在任何剂量下均未观察到安全性或耐受性问题。结论和相关性 使用基于完整脂蛋白 （a） 和载脂蛋白 （a） 的测定法测量莫伐拉普林降低脂蛋白 （a），耐受性良好。穆伐拉普林对心血管事件的影响需要进一步研究。试验注册临床试验。gov 标识符： NCT05563246